Meriwether Lewis est né dans le comté d’Albemarle, en Virginie, en 1774 ; le premier enfant de Lucy Meriwether et William Lewis. Son père meurt en 1779 d’une pneumonie, et peu après, sa mère se remarie et emmène la famille en Géorgie. Alors qu’il vivait en Géorgie, Lewis se rendait souvent en Virginie pour gérer les biens de sa famille. Des années plus tard, alors que Lewis était à la fin de son adolescence, son beau-père est également décédé, laissant Lewis comme chef de famille pour sa mère et ses quatre frères et sœurs.
Lewis s’est enrôlé dans l’armée américaine en 1794, et en 1800, il a été promu capitaine. Pendant son séjour dans l’armée, il se lie d’amitié avec un officier commandant, William Clark. En 1801, il est devenu le secrétaire personnel de Thomas Jefferson après que ce dernier ait été élu président en 1800. Lewis et Jefferson avaient vécu l’un près de l’autre en Virginie, et s’étaient donc bien connus. Lewis a occupé ce rôle jusqu’en 1803, date à laquelle il a été sélectionné pour diriger une expédition vers l’Ouest.
Lewis a préparé son voyage en se procurant des fournitures et en étudiant avec des scientifiques de premier plan. Il étudia l’astronomie sous la direction d’Andrew Ellicott, la botanique sous la direction du Dr Benjamin Smith Barton, l’arpentage et les mathématiques sous la direction de Robert Patterson, la médecine sous la direction du Dr Benjamin Rush et l’anatomie sous la direction du Dr Caspar Wistar.
Il dirigea, avec William Clark, le Corps of Discovery vers l’océan Pacifique entre 1804 et 1806. À leur retour, Jefferson nomme Lewis gouverneur du territoire de la Louisiane, poste qu’il prend début mars 1807. Lewis connaît des difficultés à ce poste, notamment des conflits de personnalité et des questions sur la façon dont l’argent du gouvernement est dépensé. Il se met à boire davantage et ses relations avec Jefferson deviennent de plus en plus tendues. En 1809, Lewis décide de se rendre à Washington DC pour plaider sa cause auprès de la nouvelle administration. Le 11 octobre 1809, alors qu’il séjournait dans une auberge du Tennessee le long de la Natchez Trace Parkway, Meriwether Lewis s’est tiré une balle, mettant fin à ses jours.