Dans les systèmes biologiques, la méthylation est accomplie par des enzymes. La méthylation peut modifier les métaux lourds, réguler l’expression des gènes, le traitement de l’ARN et la fonction des protéines. Elle a été reconnue comme un processus clé qui sous-tend l’épigénétique.
MéthanogénèseEdit
La méthanogénèse, le processus qui génère du méthane à partir du CO2, implique une série de réactions de méthylation. Ces réactions sont effectuées par un ensemble d’enzymes hébergées par une famille de microbes anaérobies.
Dans la méthanogénèse inverse, le méthane sert d’agent de méthylation.
O-méthyltransférasesEdit
Une grande variété de phénols subit une O-méthylation pour donner des dérivés anisoles. Ce processus, catalysé par des enzymes telles que la caféoyl-CoA O-méthyltransférase, est une réaction clé dans la biosynthèse des lignols, précurseurs de la lignine, un composant structurel majeur des plantes.
Les plantes produisent des flavonoïdes et des isoflavones avec des méthylations sur les groupes hydroxyles, c’est-à-dire des liaisons méthoxy. Cette 5-O-méthylation affecte la solubilité dans l’eau du flavonoïde. On peut citer la 5-O-méthylgénistéine, la 5-O-méthylmyricétine ou la 5-O-méthylquercétine, également connue sous le nom d’azaléatine.
ProtéinesEdit
Avec l’ubiquitine et la phosphorylation, la méthylation est un processus biochimique majeur de modification de la fonction des protéines. Les méthylations protéiques les plus répandues produisent des histones spécifiques à partir de l’arginine et de la lysine. Sinon, l’histidine, le glutamate, l’asparagine et la cystéine sont susceptibles d’être méthylés. Parmi ces produits, on trouve la S-méthylcystéine, deux isomères de la N-méthylhistidine, et deux isomères de la N-méthylarginine.
Méthionine synthaseEdit
La méthionine synthase régénère la méthionine (Met) à partir de l’homocystéine (Hcy). La réaction globale transforme le 5-méthyltétrahydrofolate (N5-MeTHF) en tétrahydrofolate (THF) tout en transférant un groupe méthyle à Hcy pour former Met. Les méthionine synthases peuvent être dépendantes ou non de la cobalamine : Les plantes possèdent les deux, les animaux dépendent de la forme dépendante de la méthylcobalamine.
Dans les formes dépendantes de la méthylcobalamine de l’enzyme, la réaction se déroule en deux étapes dans une réaction de type ping-pong. L’enzyme est initialement amorcée dans un état réactif par le transfert d’un groupe méthyle de N5-MeTHF à Co(I) dans la cobalamine liée à l’enzyme (Cob), formant la méthyl-cobalamine(Me-Cob) qui contient maintenant Me-Co(III) et activant l’enzyme. Ensuite, un Hcy qui s’est coordonné à un zinc lié à l’enzyme pour former un thiolate réactif réagit avec la Me-Cob. Le groupe méthyle activé est transféré du Me-Cob au thiolate d’Hcy, ce qui régénère le Co(I) dans le Cob, et Met est libéré de l’enzyme.
Métaux lourds : arsenic, mercure, cadmiumEdit
La biométhylation est la voie de conversion de certains éléments lourds en dérivés plus mobiles ou plus létaux qui peuvent entrer dans la chaîne alimentaire. La biométhylation des composés arsenicaux commence par la formation de méthanearsonates. Ainsi, les composés inorganiques trivalents de l’arsenic sont méthylés pour donner du méthanearsonate. La S-adénosylméthionine est le donneur de méthyle. Les méthanearsonates sont les précurseurs des diméthylarsonates, toujours par le cycle de réduction (en acide méthylarsoneux) suivi d’une seconde méthylation. Des voies similaires s’appliquent à la biosynthèse du méthylmercure.
Méthylation épigénétiqueModifier
Méthylation de l’ADN/ARNModifier
La méthylation de l’ADN chez les vertébrés se produit généralement sur les sites CpG (sites cytosine-phosphate-guanine, c’est-à-dire là où une cytosine est directement suivie d’une guanine dans la séquence d’ADN). Cette méthylation entraîne la conversion de la cytosine en 5-méthylcytosine. La formation de Me-CpG est catalysée par l’enzyme ADN méthyltransférase. Chez les mammifères, la méthylation de l’ADN est courante dans les cellules du corps, et la méthylation des sites CpG semble être le défaut. Environ 80 à 90 % des sites CpG de l’ADN humain sont méthylés, mais il existe certaines zones, connues sous le nom d’îlots CpG, qui sont riches en CG (forte teneur en cytosine et en guanine, composée d’environ 65 % de résidus CG), où aucun n’est méthylé. Ces îlots sont associés aux promoteurs de 56 % des gènes de mammifères, y compris tous les gènes à expression ubiquitaire. Un à deux pour cent du génome humain sont des clusters CpG, et il existe une relation inverse entre la méthylation des CpG et l’activité transcriptionnelle. La méthylation contribuant à l’héritage épigénétique peut se produire soit par la méthylation de l’ADN, soit par la méthylation des protéines. De même, la méthylation de l’ARN se produit dans différentes espèces d’ARN, à savoir l’ARNt, l’ARNr, l’ARNm, l’ARNtm, l’ARNn, l’ARNsn, l’ARNsn, l’ARNm et l’ARN viral. Différentes stratégies catalytiques sont employées pour la méthylation de l’ARN par une variété d’ARN-méthyltransférases. La méthylation de l’ARN aurait existé avant la méthylation de l’ADN dans les premières formes de vie évoluant sur terre.
La N6-méthyladénosine (m6A) est la modification de méthylation la plus commune et la plus abondante dans les molécules d’ARN (ARNm) présentes chez les eucaryotes. La 5-méthylcytosine (5-mC) est également fréquente dans diverses molécules d’ARN. Des données récentes suggèrent fortement que la méthylation de l’ARN m6A et 5-mC affecte la régulation de divers processus biologiques tels que la stabilité de l’ARN et la traduction de l’ARNm, et qu’une méthylation anormale de l’ARN contribue à l’étiologie des maladies humaines.
Méthylation des protéinesModification
La méthylation des protéines a généralement lieu sur des résidus d’acides aminés arginine ou lysine dans la séquence protéique. L’arginine peut être méthylée une fois (arginine monométhylée) ou deux fois, avec soit les deux groupes méthyles sur un azote terminal (diméthylarginine asymétrique), soit un sur les deux azotes (diméthylarginine symétrique), par les protéines arginine méthyltransférases (PRMT). La lysine peut être méthylée une, deux ou trois fois par les lysine méthyltransférases. C’est dans les histones que la méthylation des protéines a été le plus étudiée. Le transfert des groupes méthyles de la S-adénosyl méthionine aux histones est catalysé par des enzymes appelées histones méthyltransférases. Les histones qui sont méthylées sur certains résidus peuvent agir de manière épigénétique pour réprimer ou activer l’expression des gènes. La méthylation des protéines est un type de modification post-traductionnelle.
EvolutionEdit
Le métabolisme méthylique est très ancien et se retrouve dans tous les organismes sur terre, des bactéries aux humains, ce qui indique l’importance du métabolisme méthylique pour la physiologie. En effet, l’inhibition pharmacologique de la méthylation globale dans des espèces allant de l’homme, la souris, le poisson, la mouche, le ver rond, la plante, les algues et les cyanobactéries provoque les mêmes effets sur leurs rythmes biologiques, démontrant des rôles physiologiques conservés de la méthylation au cours de l’évolution.