Médicaments antipsychotiques
L’introduction des agents antipsychotiques dans les années 1950 et leur efficacité apparente ont été suivies de peu par une réduction considérable des patients schizophrènes institutionnalisés. La désinstitutionnalisation des patients était également fondée sur des décisions politiques générales, mais on peut douter qu’elle aurait été possible dans la même mesure sans la disponibilité de médicaments efficaces. Historiquement, ces agents étaient appelés tranquillisants majeurs ou neuroleptiques, mais à la fin des années 1960, avant même l’établissement de la théorie dopaminergique de la schizophrénie, ils ont commencé à être décrits comme des antipsychotiques, parce qu’ils pouvaient améliorer les symptômes fondamentaux de la schizophrénie, c’est-à-dire les troubles de la pensée, l’émoussement de la pensée et les troubles du comportement.c’est-à-dire le trouble de la pensée, l’affect émoussé et le repli sur soi ainsi que les symptômes secondaires d’hallucinations et de délires (Davis & Kline, Référence Davis, Kline et Black1969). Outre leur efficacité établie dans le traitement des exacerbations aiguës de la schizophrénie (Huhn et al., Référence Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter et Leucht2019) et la prévention des rechutes (Leucht et al, Référence Leucht, Tardy, Komossa, Heres, Kissling, Salanti et Davis2012), il existe également des preuves plus récentes de leur efficacité chez les patients présentant des symptômes négatifs prédominants ; au moins pour l’amisulpride (doses faibles 50-300 mg/jour) et la cariprazine (Krause et al, Référence Krause, Zhu, Huhn, Schneider-Thoma, Bighelli, Nikolakopoulou et Leucht2018).
Tous les antipsychotiques actuels ciblent les récepteurs D2/3, mais chacun d’eux présente un profil de liaison aux récepteurs distinct (Fig. 1) et, par la suite, un profil d’effets secondaires différent (Huhn et al., Référence Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter et Leucht2019). Les antipsychotiques ont par définition des effets » psychoactifs « , notamment des expériences subjectives négatives (Moncrieff, Cohen, & Mason, Référence Moncrieff, Cohen et Mason2009) qui pourraient être associées à l’antagonisme des récepteurs de la dopamine ou d’autres récepteurs. En raison de cet » amortissement » général et des multiples effets secondaires, les antipsychotiques font effectivement partie des » pilules les plus amères » (Moncrieff, Référence Moncrieff2013). Cependant, ces effets sont bien connus et il n’existe malheureusement pas d’autre traitement efficace en monothérapie. En général, il existe une fenêtre thérapeutique de l’antagonisme D 2/3, puisque l’occupation sur les récepteurs D 2/3 est liée à la fois à la réponse clinique et au bien-être subjectif négatif (Kaar, Natesan, McCutcheon, & Howes, Référence Kaar, Natesan, McCutcheon et Howes2019). Par conséquent, la posologie doit être soigneusement ajustée au niveau individuel afin d’équilibrer les avantages et les inconvénients. En outre, les multiples antipsychotiques disponibles ont des effets secondaires différents, et certains sont généralement plus bénins (Huhn et al., Référence Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter et Leucht2019). Néanmoins, il est clair qu’il existe un énorme besoin de développer des médicaments mieux tolérés et plus efficaces pour traiter la schizophrénie.
Fig. 1. Profil de liaison in vitro des médicaments antipsychotiques. La constante inhibitrice aux récepteurs humains a été extraite de PDSP (Besnard et al., Référence Besnard, Ruda, Setola, Abecassis, Rodriguiz, Huang et Hopkins2012), et IUPHAR/BPS (Armstrong et al., Référence Armstrong, Faccenda, Harding, Pawson, Southan et Sharman2019). Lorsque plusieurs valeurs ont été rapportées pour le même récepteur, la médiane a été utilisée. Le pKi a été calculé. Plus la valeur du pKi est élevée, plus l’affinité de l’antipsychotique pour le récepteur est élevée. Les valeurs de pKi non disponibles sont indiquées par une couleur blanche. D2 : récepteur de la dopamine D2, HT1A, HT2A, HT2C : récepteurs de la sérotonine 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, H1 : récepteur de l’histamine H1, M1 : récepteur muscarinique M1 de l’acétylcholine, Alpha1, Alpha2 : adrénorécepteurs α 1 et α 2.
La neurobiologie de la schizophrénie n’est pas bien comprise, mais les dysfonctionnements dopaminergiques et excitateurs-inhibiteurs sont les principales hypothèses neurobiochimiques actuelles (Howes, McCutcheon, & Stone, Référence Howes, McCutcheon et Stone2015). Des facteurs psychologiques, tels que les traumatismes de la petite enfance, la vie en milieu urbain, le statut de minorité ethnique et la toxicomanie, ont également été clairement associés au développement de la schizophrénie (McCutcheon, Reis Marques, & Howes, Référence McCutcheon, Reis Marques et Howes2019). Par conséquent, il est impossible d’affirmer avec certitude si le dysfonctionnement dopaminergique est un épiphénomène et comment le mécanisme d’action des antipsychotiques est lié à la physiopathologie de la schizophrénie ou d’autres troubles mentaux, et les antipsychotiques pourraient cibler des voies en aval plutôt que le principal dysfonctionnement dopaminergique sous-jacent (Jauhar et al., Référence Jauhar, Veronese, Nour, Rogdaki, Hathway, Natesan et Howes2019). En outre, les effets multirécepteurs des antipsychotiques et le chevauchement entre les entités diagnostiques pourraient expliquer leurs effets plus larges, par exemple leurs effets antidépresseurs et antimaniaques. Afin de combler ces incertitudes et de réduire la confusion, la nomenclature NbN (Neuroscience-based-Nomenclature), axée sur la pharmacologie, a été proposée (Zohar et al., Référence Zohar, Stahl, Moller, Blier, Kupfer, Yamawaki et Nutt2015). Elle est assez grossière et imparfaite, mais certainement meilleure que les distinctions précédentes telles que » tranquillisants mineurs contre tranquillisants majeurs « , » faible puissance contre forte puissance » ou » atypique contre typique « , terme qui a été beaucoup abusé par le marketing de l’industrie pharmaceutique.