L’importance de la sérotonine dans la neurogenèse adulte induite par l’exercice : New Evidence from Tph2-/- Mice

Le neurotransmetteur sérotonine (5-HT) est un modulateur bien établi de la neurogenèse adulte. Au cours de la dernière décennie, plusieurs lignes de recherche impliquant l’augmentation pharmacologique des niveaux de 5-HT, la déplétion des neurones sérotoninergiques et l’activation directe des récepteurs 5-HT ont montré de manière cohérente que la 5-HT peut améliorer la production de nouveaux neurones dans des niches neurogéniques proéminentes du cerveau, notamment le gyrus denté (DG) de l’hippocampe (Doze et Perez, 2012). Cet effet de la 5-HT est également considéré comme ayant une signification fonctionnelle importante. La plupart des médicaments antidépresseurs ciblent les systèmes monoaminergiques augmentant la neurogenèse hippocampique, et des niveaux réduits de neurogenèse sont fréquents chez les patients souffrant de trouble dépressif majeur (TDM) (Dranovsky et Hen, 2006).

L’exercice physique est un autre stimulus neurogène important, dont les effets positifs sur l’humeur, l’apprentissage et la mémoire ont été démontrés chez les humains, jeunes et vieux, ainsi que chez les rongeurs. Ces effets et leurs implications possibles pour la prévention et la gestion de la maladie d’Alzheimer et de pathologies similaires suscitent actuellement un grand intérêt (van Praag, 2009 ; Hötting et Röder, 2013). La littérature sur l’exercice chez la souris est vaste et comprend de nombreux protocoles différents, parmi lesquels la course volontaire sur roue est l’un des plus couramment utilisés. Cette tâche a été liée à une augmentation de la neurogenèse dans le DG, ainsi qu’à une amélioration des performances dans les paradigmes d’apprentissage spatial et de consolidation de la mémoire contextuelle (van Praag, 2009).

En plus de la neurogenèse, d’autres altérations peuvent être observées dans le SNC en réponse à l’exercice physique. La synaptogenèse et l’angiogenèse sont induites, probablement en raison de l’augmentation de la production et de la libération du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et du facteur de croissance analogue à l’insuline-1 (IGF-1). Mais surtout, la disponibilité des neurotransmetteurs est également modulée par l’exercice. Les niveaux basaux de monoamines telles que la 5-HT et la noradrénaline augmentent dans le cerveau des rongeurs qui pratiquent la course sur roue (Lista et Sorrentino, 2010). À la lumière des nombreux liens décrits dans la littérature récente, la 5-HT est considérée comme l’une des molécules candidates pour relier directement l’exercice physique à la neurogenèse. Cependant, jusqu’à très récemment, la question de savoir si l’effet neurogène de la course à pied dépend de la production de 5-HT n’a pas été abordée. Dans un article publié dans The Journal of Neuroscience, Klempin et al. (2013) ont cherché à répondre à cette question en utilisant des souris dépourvues de tryptophane hydroxylase de type 2 (Tph2-/-), l’enzyme limitant la vitesse de production de 5-HT dans le SNC.

Les souris Tph2-/- ont été développées pour la première fois en 2008, presque simultanément par trois groupes indépendants, et elles présentent une perte complète de 5-HT cérébrale (Gutknecht et al, 2008 ; Savelieva et al., 2008 ; Alenina et al., 2009). Malgré la déficience en neurotransmetteur, les fibres sérotoninergiques sont morphologiquement intactes chez ces animaux (Gutknecht et al., 2008). Il est également intéressant de noter que les souris Tph2-/- sont visuellement indiscernables des souris témoins à la naissance, mais qu’elles présentent des altérations au cours du développement postnatal, notamment un ralentissement de la croissance et de la prise de poids, ainsi que des changements comportementaux, comme une agressivité accrue. La morphologie cérébrale est cependant normale, et les animaux Tph2-/- sont fertiles (Alenina et al., 2009).

Utilisant le marqueur de mitose en phase S, la bromodésoxyuridine (5-bromo-2′-déoxyuridine, BrdU), Klempin et al. ont initialement montré que les souris Tph2-/- ne présentaient pas de changements significatifs dans le nombre total de cellules en prolifération dans le DG de l’hippocampe, par rapport aux animaux de type sauvage. Ce résultat est inattendu, car plusieurs auteurs ont montré que les lésions partielles des noyaux du raphé, et la réduction conséquente des neurones sérotoninergiques, entraînent une diminution de la neurogenèse hippocampique (Doze et Perez, 2012). Klempin et al. (2013) concluent que des changements compensatoires ayant lieu au cours du développement de ces animaux knock-out sont probablement impliqués, équilibrant les effets du manque de 5-HT dans la neurogenèse normale. Néanmoins, lorsque les souris Tph2-/- et leurs congénères de type sauvage ont été autorisées à s’engager dans une course volontaire sur roue, une différence intéressante est apparue. Comme prévu, après une période de 6 jours d’accès illimité à une roue de course, les souris de type sauvage ont montré une forte augmentation de la neurogenèse par rapport aux témoins sédentaires. Les souris Tph2-/-, en revanche, n’ont pas montré d’augmentation significative de la neurogenèse induite par l’exercice. Comme le soutiennent les auteurs, cette observation suggère un rôle crucial de la 5-HT dans la neurogenèse induite par l’exercice, car aucun autre mécanisme ne compensait son absence pendant la période de course.

En plus du déficit sérotoninergique évident, Gutknecht et al. (2012) ont récemment montré que les souris Tph2-/- présentent des réductions considérables des niveaux de noradrénaline dans plusieurs régions du cerveau, comme le raphé rostral (réduction de 28,3 %), l’hippocampe (réduction de 38,6 %) et le locus coeruleus (réduction de 33,8 %). Cette observation pourrait être liée à l’absence de neurogenèse induite par l’exercice rapportée par Klempin et al. (2013). Les parallèles entre les systèmes sérotoninergique et noradrénergique sont bien établis dans la littérature, en particulier dans des pathologies comme le TDM, où les inhibiteurs de la recapture de la 5-HT/noradrénaline (ISRS) sont couramment utilisés. Plus important encore, la neurogenèse du DG peut être modulée positivement par la noradrénaline dans une mesure similaire à celle de la 5-HT. Les terminaux noradrénergiques sont abondants dans le DG, et leur déplétion par lésion du locus coeruleus entraîne une réduction significative de la neurogenèse chez les rongeurs, comparable à ce qui est observé après la perte des terminaux sérotoninergiques (Dranovsky et Hen, 2006).

Les niveaux de dopamine sont également significativement réduits dans l’hippocampe des souris Tph2-/- (réduction de 71,9 %) (Gutknecht et al., 2012). Relativement peu d’études ont porté sur la participation de la dopamine à la neurogenèse adulte, et celles qui l’ont fait ont donné des résultats contradictoires. Cependant, il a récemment été noté que ce neurotransmetteur pourrait être impliqué dans le contrôle de la prolifération des cellules progénitrices dans le DG (Doze et Perez, 2012) et, par conséquent, les fluctuations des niveaux de dopamine hippocampique pourraient avoir un rôle dans les résultats rapportés par Klempin et al. (2013).

La prolifération et le devenir ultérieur des cellules progénitrices dans le DG des souris de type sauvage et Tph2-/- avec ou sans accès à une roue de course ont également été abordés par Klempin et al. (2013). En utilisant le marquage GFAP, DCX et SOX2, les auteurs ont constaté qu’il y avait un nombre similaire de progéniteurs quiescents, GFAP+ (connus sous le nom de cellules de type 1), dans le DG de tous les groupes testés. Toutefois, le nombre de progéniteurs prolifératifs, SOX2+ et DCX+ (appelés respectivement cellules de type 2a et de type 2b/3) a augmenté de manière significative chez les souris de type sauvage après la course, mais pas chez les souris de la même portée Tph2-/-. Une augmentation des niveaux basaux de cellules de type 2a a également été observée chez les animaux Tph2-/- par rapport aux témoins de type sauvage. Un marquage supplémentaire des cellules pour la caspase-3, un marqueur d’apoptose, a révélé que le nombre de cellules caspase3+/SOX2+ était plus élevé chez les animaux knock-out. L’ensemble de ces données a permis de conclure que des changements durables dans les taux de prolifération et d’apoptose des progéniteurs du DG ont lieu en l’absence de 5-HT. La prolifération accrue des progéniteurs SOX2+ semble maintenir la neurogenèse basale des knockouts à des niveaux normaux, ce qui s’accompagne d’une augmentation du nombre de cellules apoptotiques. Lorsqu’ils ont été soumis aux effets de l’exercice physique, cependant, le pool de cellules progénitrices ne pouvait apparemment pas augmenter davantage sans 5-HT, et les niveaux de neurogenèse chez les animaux Tph2-/- n’ont pas augmenté.

En dernier lieu, Klempin et ses collègues ont signalé une forte augmentation du nombre de microglies activées chez les animaux de type sauvage et knock-out après l’exercice. Cet effet s’est avéré nettement plus important chez les souris Tph2-/-. Comme cette augmentation de la microglie est une conséquence connue de l’activité physique, les auteurs attribuent cette différence entre les génotypes entièrement à l’apoptose accrue des cellules progénitrices observée chez les souris knock-out. Il est toutefois important de noter que la 5-HT peut avoir un effet anti-inflammatoire important sur la microglie. Des travaux récents utilisant des ISRS ont montré que ces médicaments sont capables de supprimer les réponses microgliales à certains stimuli inflammatoires, probablement par un mécanisme dépendant de la protéine kinase A (PKA) (Tynan et al., 2012). L’augmentation plus importante de la microglie observée chez les souris Tph2-/- pourrait donc être liée dans une certaine mesure à l’absence de suppression microgliale médiée par la 5-HT. En outre, les modifications de la prolifération microgliale et de l’état d’activation peuvent également être étroitement liées à l’activité des progéniteurs de la DG en réponse à l’exercice, comme l’ont récemment rapporté Vukovic et ses collègues (2012). Klempin et al. (2013) présentent des points intéressants et prometteurs à aborder à l’avenir, et le modèle de souris Tph2-/- continue d’être un outil précieux pour l’étude de la 5-HT cérébrale. En tant que médiateur de la neurogenèse adulte induite par l’exercice, la 5-HT pourrait être une ancienne cible pour de nouvelles approches des pathologies prévalentes du SNC, telles que le TDM.