Depuis que He Jiankui a annoncé, il y a trois mois, la naissance de jumelles dont le génome a été modifié, les questions auxquelles est confrontée la communauté scientifique sont devenues plus noueuses.
En introduisant des mutations dans des embryons humains, qui ont ensuite été utilisés pour produire des bébés, He a sauté capricieusement dans une ère où la science pouvait réécrire le patrimoine génétique des générations futures en modifiant la lignée germinale humaine. Il a également bafoué en cours de route les normes établies en matière de sécurité et de protections humaines.
Il n’y a toujours pas de preuve définitive que le biophysicien a effectivement réussi à modifier les gènes des filles – ou ceux d’un troisième enfant qui devrait naître plus tard cette année. Mais les expériences ont attiré une telle attention que l’incident pourrait modifier la recherche pour les années à venir.
Les autorités chinoises enquêtent toujours sur He, et les universités américaines posent des questions à certains des scientifiques qu’il a consultés. Pendant ce temps, les appels à un moratoire international sur les expériences connexes, qui pourraient affecter la recherche fondamentale, ont motivé certains scientifiques à renforcer les arguments en faveur de l’édition du génome.
Certains s’inquiètent de la façon dont l’examen public affectera l’avenir du domaine, que les chercheurs visent ou non à modifier la ligne germinale. « L’attention négative n’est, bien sûr, pas bonne », dit Fredrik Lanner, un scientifique spécialiste des cellules souches à l’hôpital universitaire Karolinska de Stockholm, qui a modifié des gènes dans des embryons humains pour étudier comment les cellules s’autorégulent.
Mais d’autres prédisent que l’affaire He pourrait propulser l’édition de gènes humains vers l’avant. Jonathan Kimmelman, bioéthicien spécialisé dans les essais humains de thérapies géniques à l’Université McGill de Montréal, au Canada, soutient qu’une action définitive à la suite du scandale pourrait accélérer la coopération mondiale sur la science et sa surveillance. « Cela stimulerait, et non entraverait, des avancées significatives dans ce domaine », dit-il.
Ici, Nature explore quatre questions qui subsistent autour de ces naissances.
Que va-t-il arriver à He – et aux enfants ?
Il a été critiqué, mais pas seulement parce qu’il a poursuivi l’édition de la lignée germinale. Il a également négligé de faire des tests de sécurité adéquats et n’a pas suivi les procédures standard pour se procurer des participants. Il a ensuite été censuré par le ministère de la santé de Guangdong, où il travaillait, et renvoyé de son université. Il n’a pas répondu aux multiples tentatives de Nature pour le contacter.
À ce stade, les autres sanctions semblent être entre les mains de la police. Il existe une série d’accusations criminelles auxquelles He pourrait faire face. Tout en recrutant des participants, He et son équipe ont accepté de couvrir les frais de traitement de la fertilité et les dépenses connexes, jusqu’à 280 000 yuans (42 000 dollars). Il a également stipulé que les participants devraient rembourser les frais s’ils abandonnaient. Liu Ye, avocat au cabinet d’avocats Shanghai Haishang, estime que si ces paiements sont considérés comme des mesures coercitives, ils pourraient constituer un crime. La province de Guangdong a également découvert que He a utilisé de faux documents d’évaluation éthique lors du recrutement des participants et a échangé des échantillons de sang pour contourner les lois interdisant aux personnes séropositives d’utiliser les technologies de reproduction assistée.
Il prétend avoir désactivé un gène appelé CCR5, qui code une protéine permettant au VIH de pénétrer dans les cellules. Il visait à imiter une mutation qui existe chez environ 10% des Européens, et qui contribue à les protéger de l’infection par le VIH. Mais il pourrait avoir provoqué par inadvertance des mutations dans d’autres parties du génome, ce qui pourrait avoir des conséquences imprévisibles sur la santé. (Il affirme n’avoir trouvé aucune mutation de ce type.) De plus, on pense que le CCR5 aide les gens à combattre les effets de diverses autres infections, comme le virus du Nil occidental. Si le gène est désactivé, les filles pourraient être vulnérables. Si elles souffrent d’une manière liée à l’intervention de M. He et que ce dernier est reconnu coupable d’avoir exercé la médecine illégalement, il pourrait être condamné à une peine de trois à dix ans de prison, indique Zhang Peng, spécialiste du droit pénal à l’université Wuzi de Pékin. Mais l’identification de ces effets sur la santé pourrait prendre des années.
Il a promis de suivre les filles jusqu’à leurs 18 ans, mais il est peu probable que le ministère de la Santé, qui a ordonné à He de cesser ses activités scientifiques, l’autorise à participer aux évaluations. On ne sait pas quelles mesures spéciales, le cas échéant, sont prises pour veiller à la santé des filles ou pour suivre l’autre grossesse.
Qu’en est-il des autres scientifiques impliqués ?
Suite à la révélation de son expérience par He, il est apparu qu’il n’avait pas agi seul ou dans le secret. La responsabilité des autres chercheurs qui étaient au courant a fait l’objet de vifs débats.
Le chercheur principal ayant la connaissance la plus intime des travaux semble être Michael Deem, un biophysicien de l’université Rice à Houston, au Texas. Deem était autrefois le conseiller de He, et il est membre du conseil consultatif scientifique d’une société de séquençage du génome basée à Shenzhen que He a fondée. M. Deem aurait également été l’un des principaux auteurs d’un article – qui n’a toujours pas été publié – décrivant les expériences de M. He, et il aurait été présent lors du recrutement des participants. Le rôle qu’il a joué n’est pas clair. Les avocats de Deem reconnaissent que Deem commente parfois les articles de He. Mais ils insistent sur le fait que Deem ne fait pas de recherche sur l’homme et qu’il ne l’a pas fait pour ce projet. Ils affirment qu’il n’a pas participé aux réunions de recrutement ou de consentement éclairé, qu’il n’a pas autorisé l’utilisation de son nom en tant qu’auteur d’un article sur l’édition de gènes humains et qu’il n’était pas un auteur principal de l’article. L’université Rice enquête sur l’implication de Deem.
D’autres scientifiques ont été réprimandés pour n’avoir rien fait pour tirer la sonnette d’alarme sur ces travaux. He Jiankui a informé de nombreux universitaires basés aux États-Unis de ce qu’il faisait, dont trois de l’université Stanford en Californie, et Craig Mello, un biologiste moléculaire lauréat du prix Nobel à l’école de médecine de l’université du Massachusetts à Worcester, qui était conseiller pour une société fondée par He. La plupart d’entre eux disent avoir déconseillé à He d’aller de l’avant.
Mello affirme que He lui a tendu une embuscade pendant une pause lors d’une réunion du conseil consultatif pour lui faire part de ses projets, puis l’a informé des grossesses par e-mail. « J’ai immédiatement exprimé mon inquiétude et ma condamnation », dit Mello.
Mais Natalie Kofler, biologiste moléculaire à l’université Yale de New Haven, dans le Connecticut, soutient que les chercheurs qui étaient au courant auraient dû faire davantage. Tout cet épisode, dit-elle, est la preuve d’un fossé croissant entre les valeurs que les scientifiques proclament, et celles qu’ils défendent réellement. Mme Kimmelman partage ces préoccupations et affirme qu’en gardant le silence, les scientifiques risquent de créer une « période de latence » au cours de laquelle des pratiques dangereuses peuvent apparaître et évoluer dans le vide. « Il faut souvent une débâcle pour que les gens se rendent compte que le silence peut souvent être une forme de complicité », dit-il.
Le biologiste spécialiste des cellules souches de Stanford, Matthew Porteus, dit qu’il n’a pas parlé pour trois raisons : il pensait avoir dissuadé He, il voulait respecter la demande de confidentialité de He et il ne savait pas où ni comment signaler ce qu’il avait entendu. D’autres personnes citent des raisons similaires.
Alta Charo, spécialiste du droit et de la bioéthique à l’université du Wisconsin-Madison, convient qu’on ne voit pas très bien comment l’une de ces personnes aurait pu effectivement tirer la sonnette d’alarme. Si la recherche avait été menée aux États-Unis, un scientifique aurait pu contacter l’Office for Human Research Protections ou l’Office of Research Integrity. Mais la Chine a des valeurs différentes et des réglementations opaques. « Si cela se passe ailleurs, un scientifique peut ne pas connaître du tout les normes et les lois de ce pays étranger », explique Mme Charo.
Selon elle, cela pourrait changer si la communauté scientifique donne suite aux plans tracés lors d’un sommet sur l’édition de gènes qui s’est tenu à Hong Kong en novembre – le seul forum scientifique auquel il a présenté ses travaux. Ces plans proposent une sorte d’organe consultatif transnational et un registre pour identifier les normes communes et les différences d’opinion entre les pays. D’autres organisations envisagent également des mesures. Au début du mois, par exemple, l’Organisation mondiale de la santé a annoncé la création d’un comité international chargé d’élaborer des lignes directrices pour l’édition de gènes humains. Il se réunira pour la première fois en mars (voir « Édition de gènes humains »).
Édition de gènes humains
Mars 2015 : Des chercheurs chinois deviennent les premiers à modifier des gènes dans un embryon humain.
Juin 2016 : He Jiankui lance un projet d’édition de gènes dans des embryons humains, avec pour objectif une naissance vivante.
Mars 2017 : Il commence à recruter des couples (chacun avec un père séropositif) pour les expériences.
Début novembre 2018 : Des jumelles génétiquement modifiées seraient nées, et une deuxième grossesse avec un troisième embryon génétiquement modifié est établie.
25-26 novembre 2018 : La MIT Technology Review révèle l’existence du programme de recherche ; l’Associated Press rend rapidement publique l’histoire de la naissance des filles.
28 novembre 2018 : Il offre des détails sur son travail lors d’un sommet sur l’édition de gènes à Hong Kong et est vivement critiqué.
Novembre-décembre 2018 : La Commission nationale de la santé de Chine ordonne une enquête sur les travaux de He.
Janvier 2019 : Il est censuré par le ministère de la Santé du Guangdong et licencié de son université.
18 mars 2019 : Un comité de l’Organisation mondiale de la santé se réunira pour établir des lignes directrices sur l’édition de gènes humains.
Août 2019 : Troisième bébé génétiquement modifié attendu.
Comment les actions de He pourraient-elles affecter d’autres recherches ?
Il y a quatre ans, une équipe de scientifiques de Guangzhou a publié un article1 décrivant l’utilisation de techniques d’édition de gènes dans un embryon humain. Les chercheurs ont utilisé des embryons présentant une mutation qui les empêcherait de se transformer en fœtus. Il s’agissait néanmoins d’une étude bouleversante, qui a déclenché des questions immédiates sur l’édition germinale.
Au cours des deux années suivantes, plusieurs groupes – de Chine, des États-Unis et du Royaume-Uni – ont publié les résultats2-4 d’expériences similaires. Les études sont passées de l’utilisation d’embryons non viables à l’utilisation d’embryons qui pourraient être implantés de manière concevable. Certaines ont testé de nouvelles techniques d’édition de gènes ou ont combiné l’édition de gènes avec le clonage. D’autres ont vérifié la capacité de l’édition de gènes à corriger des mutations associées à des maladies génétiques et ont analysé des gènes importants dans le développement précoce de l’embryon, dont certains impliqués dans l’échec de certaines grossesses.
Les expériences ont déclenché des mises en garde. Bien que les scientifiques impliqués aient vanté leurs travaux comme étant de la recherche fondamentale minutieuse, de nombreux éthiciens n’ont vu qu’une seule issue possible : une application clinique qui n’est pas sans rappeler ce que He a prétendu avoir fait. À la suite du fiasco de He, ceux qui mènent des expériences sur les embryons seront-ils confrontés à un retour de bâton ?
Certains pensent que l’indignation suscitée par les actes de He passera avant que cela ne se produise. « Les cycles d’actualités sont tout simplement si courts de nos jours », dit Kimmelman. « Je serais surpris qu’il y ait des perturbations majeures dans la recherche à la suite de cela ».
Mais Shoukhrat Mitalipov, biologiste de la reproduction à l’Oregon Health & Science University de Portland, craint que la controverse n’affecte des facteurs tels que le financement et les approbations réglementaires. Mitalipov travaille sur les moyens de réparer les gènes mutés dans les embryons humains, et espère que cette approche pourra un jour être utilisée pour modifier les maladies héréditaires. Le gouvernement américain interdit le financement fédéral de telles expériences, mais Mitalipov et une poignée d’autres chercheurs américains ont réussi à trouver d’autres subventions pour leurs travaux. Pour l’instant, Mitalipov est prudent. « Il est peut-être un peu tôt pour évaluer un retour de bâton », dit-il. « Il est certain que cette affaire n’a pas aidé. »
Certains scientifiques ont appelé à un moratoire mondial sur toutes les recherches qui bricoleraient les gènes des embryons humains, que les embryons soient ensuite implantés ou non. La crainte est que toute recherche de ce type puisse conduire à d’autres tentatives prématurées. « Comme nous l’avons clairement appris de la Chine, rien n’empêche quelqu’un de faire le malin », déclare Fyodor Urnov, chercheur à l’Innovative Genomics Institute de l’université de Californie à Berkeley. Il fait valoir que de telles tentatives pourraient entacher d’autres utilisations sûres et éthiques de l’édition de gènes, comme ses efforts pour corriger des mutations dans des cellules adultes, ce qui ne modifierait pas la lignée germinale. « Je suis fortement en faveur d’un moratoire complet sur toute édition d’embryon », dit-il.
L’élan s’est accru pour une sorte de moratoire international, et des personnalités puissantes comme Francis Collins, directeur des Instituts nationaux de la santé américains, ont exprimé leur soutien à un tel moratoire. Certains pays, dont le Canada, ont déjà des politiques qui interdisent l’utilisation de l’édition de gènes d’embryons humains même s’il n’y a pas d’intention d’implanter l’embryon (voir ‘Le paysage juridique’).
Source : R. Isasi et al. Science 351, 337-339 (2016).
L’avenir de l’édition d’embryons, notamment dans l’intention de produire des bébés, pourrait dépendre du débat sur sa nécessité. De nombreux sceptiques soulignent que, bien que l’édition de gènes puisse aider à éviter la transmission de certains troubles, beaucoup de ces conditions peuvent déjà être évitées grâce à une technique connue sous le nom de diagnostic génétique préimplantatoire (DPI), dans laquelle les embryons créés par fécondation in vitro sont dépistés pour des mutations spécifiques.
Mais, à la suite du scandale He, certains scientifiques et bioéthiciens de renom se sont portés à la défense de l’édition génétique. Dans trois articles5-7 publiés au début de l’année, George Daley, Robin Lovell-Badge, Julie Steffann et Charo l’ont tous soutenu comme une alternative nécessaire au DPI lorsqu’il y a trop peu d’embryons pour en trouver un adapté à l’implantation, et dans de rares cas où les deux parents ont deux copies d’une mutation pathologique. Dans certains cas, l’édition de gènes pourrait être le seul moyen de garantir la réussite des traitements de fertilité, estime le bioéthicien Tetsuya Ishii de l’université Hokkaido de Sapporo, au Japon.
Où naîtront les prochains bébés CRISPR ?
Bien que les plans de He pour obtenir un soutien pour son projet se soient retournés contre lui, personne ne doute qu’il y aura d’autres francs-tireurs comme lui. La technique est facile ; certaines de ses applications sont convaincantes ; et la publicité peut être énorme. Mais où et dans quelles circonstances un autre bébé génétiquement modifié pourrait être conçu, c’est une question de personne.
La Chine serait un choix évident, ayant produit la majorité des embryons humains génétiquement modifiés pour la recherche. Le pays a également une position ambiguë à l’égard de l’édition de gènes.
Mais les actions de He semblent avoir mis la Chine dans l’embarras, à en juger par la suppression des références à lui sur les sites Web du gouvernement et la censure sur les plateformes de médias sociaux comme WeChat. (C’était l’un des dix sujets les plus censurés de 2018.) Les actions de He pourraient inciter la Chine à élaborer de nouvelles réglementations et une meilleure surveillance institutionnelle, explique Leigh Turner, bioéthicienne à l’Université du Minnesota à Minneapolis. En décembre, le ministère de l’Éducation a demandé aux universités de vérifier si certains de leurs chercheurs se livraient à des activités controversées d’édition de gènes. Et les réunions législatives annuelles de la Chine commencent le 3 mars, de sorte que des lois plus strictes pourraient être à portée de main.
Mais il existe de nombreux endroits où les politiques régissant les nouvelles technologies biomédicales sont laxistes. Ishii a enquêté sur les pays où des cliniques proposent la thérapie de remplacement mitochondrial (MRT), une procédure controversée qui a été utilisée pour corriger des défauts génétiques et augmenter le succès des grossesses. La TRM est interdite dans de nombreux pays en raison d’incertitudes quant à sa sécurité, mais Ishii a identifié des cliniques proposant cette procédure en Russie, en Ukraine, en Espagne, en Albanie et en Israël. La plupart de ces pays ont également une réglementation laxiste en matière d’édition de gènes, de sorte que les cliniques pourraient commencer à offrir des services non testés aux parents curieux à tout moment. « Il y a tellement de candidats », dit-il.
Kimmelman soupçonne que le prochain franc-tireur émergera d’un grand pays : plus il y a de scientifiques, plus il y a de chances pour un comportement « anormal ». Ce serait probablement une nation qui n’est pas bien établie scientifiquement, dit-il. « Les incitations à une cascade comme celle-là sont probablement diminuées dans un pays où il existe des chemins plus clairs et plus faciles vers le statut de scientifique. »
Ou peut-être qu’un chercheur ou un médecin d’un pays plus développé et étroitement réglementé se rendra quelque part pour produire un bébé génétiquement modifié. C’est ce qui s’est passé avec le TRM, lorsqu’un médecin de New York s’est rendu au Mexique pour aider un couple intéressé par l’utilisation de cette technologie.
Les enquêtes sur He et d’autres personnes – et les sanctions qu’ils pourraient encourir – pourraient influencer le choix des chercheurs pour leurs prochaines tentatives, dit Turner. Si les collaborateurs de He hors de Chine font l’objet de sanctions, cela pourrait contribuer à limiter les chercheurs basés dans des pays aux lois strictes de travailler en dehors de ces juridictions. « Ce qui arrive à Michael Deem – si en fait il était un participant significatif à l’étude sur l’édition de gènes de la lignée germinale – enverra également un message », dit Turner.
Mais le large éventail de lois laisse la porte ouverte à d’autres tentatives. « Si les différentes juridictions adoptent des modèles de gouvernance très variables pour l’édition de gènes germinaux », dit Turner, « il semble plausible qu’au moins certains scientifiques poursuivent les opportunités de mener des recherches cliniques. »
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