Il est né au Mexique en 1886. Il a commencé tôt ; on raconte qu’il avait trois ans et qu’il dessinait sur les murs de sa maison, mais au lieu de le punir, ses parents ont installé des tableaux et des toiles pour l’encourager. Il a ensuite étudié en Europe, où il s’est lié d’amitié avec Pablo Picasso – il a dit un jour : « Je n’ai jamais cru en Dieu, mais je crois en Picasso » – et a étudié les œuvres de Paul Gaugin et Henri Matisse. L’agitation politique du début du XXe siècle, en particulier les révolutions mexicaine et russe, le pousse à créer un art qui reflète les défis, les luttes et les triomphes de la vie quotidienne, pour les gens ordinaires. Après avoir commencé comme cubiste, il est devenu muraliste, avec des œuvres financées par le gouvernement mexicain sur des bâtiments publics, célébrant la culture et l’histoire du Mexique ; le Museum of Modern Art de New York le considère comme « l’un des promoteurs les plus connus du muralisme mexicain ». Lui et Kahlo partageaient un intérêt passionné pour le communisme, et l’une de ses commandes, pour la famille Rockefeller à New York, a été détruite par les mécènes parce qu’il y avait inclus un portrait de Vladimir Lénine.
Bien qu’il ait également été sculpteur, lorsque les commandes de peintures murales se sont taries pendant un certain temps dans les années 1930, il est revenu à d’autres formes de peinture. Il crée une nouvelle série de peintures murales au Mexique de 1945 à 1951. Au milieu des années 1950, il souffre d’un cancer. Marié pour la cinquième fois, à sa marchande d’art, Emma Hurtado, il meurt d’une insuffisance cardiaque en 1957.