En 1990, les participants à un atelier parrainé par l’Institut national du cancer des États-Unis ont conclu que les graines de soja contiennent plusieurs agents chimiopréventifs putatifs . Dans les années qui ont suivi, de nombreuses recherches ont été menées sur le potentiel des aliments à base de soja à réduire le risque de cancer, et en particulier de cancer du sein. Le fondement de l’intérêt initial pour le cancer du sein peut être attribué à plusieurs choses : les taux d’incidence du cancer du sein historiquement bas en Asie, où les aliments à base de soja constituent un composant alimentaire important ; la recherche démontrant le potentiel des isoflavones – l’un des agents chimiopréventifs putatifs identifiés dans le soja – à exercer des effets anti-œstrogènes ; les premières données épidémiologiques montrant une association inverse entre la consommation de soja et le risque de cancer du sein ; et les études sur les rongeurs montrant un effet protecteur de la consommation de soja contre le cancer mammaire induit par des carcinogènes .
Ces dernières années, cependant, la relation entre les aliments à base de soja et le cancer du sein est devenue controversée en raison des préoccupations selon lesquelles les isoflavones dérivées du soja, qui présentent des propriétés semblables à celles des œstrogènes dans certaines conditions expérimentales, pourraient stimuler la croissance des tumeurs mammaires œstrogénosensibles existantes . Ces préoccupations existent en raison des preuves montrant que les isoflavones se lient et transactivent les récepteurs d’œstrogènes (ER), induisent la prolifération et les marqueurs œstrogéniques dans les cellules MCF-7, une lignée cellulaire de cancer du sein ER positif (ER+), et provoquent des effets œstrogéniques dans les tissus reproducteurs des rongeurs. Contrairement à ces résultats, les preuves épidémiologiques montrent que chez les femmes asiatiques, une consommation plus élevée de soja est associée à une réduction de près d’un tiers du risque de cancer du sein et que les patientes japonaises atteintes d’un cancer du sein, par rapport aux femmes occidentales, présentent de meilleurs taux de survie, même après avoir contrôlé le stade du diagnostic .
En 2006, l’American Cancer Society a conclu que les patientes atteintes d’un cancer du sein peuvent consommer en toute sécurité jusqu’à trois portions d’aliments traditionnels à base de soja par jour, bien que le groupe ait déconseillé l’utilisation de sources plus concentrées d’isoflavones telles que les poudres et les suppléments . D’autres experts sont moins favorables à l’utilisation de produits contenant des isoflavones pour les survivantes du cancer du sein et, dans certains cas, pour les femmes présentant un risque élevé de cette maladie. Il est compréhensible que de nombreuses femmes ne sachent pas si elles doivent intégrer le soja dans leur régime alimentaire. Il est donc nécessaire que les professionnels de la santé aient une meilleure compréhension des preuves actuelles concernant le soja et le cancer du sein afin de pouvoir mieux conseiller leurs patientes et clientes. Dans cette analyse et ce commentaire, nous tentons d’exposer les préoccupations actuelles concernant les effets de type œstrogène des isoflavones dans le sein et de placer ces préoccupations dans le contexte des preuves récentes concernant l’utilisation de l’œstrogénothérapie (ET) chez les femmes ménopausées.
Contexte sur les isoflavones
Les trois isoflavones du soja sont la génistéine, la daidzéine et la glycitéine. Ces composés non stéroïdiens sont naturellement présents dans le soja et les aliments à base de soja non fermenté principalement sous leurs formes de bêta-glycosides : génistine, daidzine et glycitine. Dans ce document, les quantités d’isoflavones font référence au poids de l’aglycone, qui représente environ 60 % du glycoside. Dans le soja lui-même et dans la plupart des produits à base de soja, la génistine/génistéine, la daidzine/daidzéine et la glycitine/glyciteine représentent respectivement environ 50-55%, 40-45% et 5-10% de la teneur totale en isoflavones. Les adultes plus âgés au Japon et à Shanghai, en Chine, consomment généralement entre 25 et 50 mg/j d’isoflavones et probablement pas plus de 5% de ces populations consomment ≥ 100 mg/j . En revanche, les personnes aux États-Unis et en Europe consomment en moyenne < 3 mg/j d’isoflavones .
Les isoflavones sont des composés diphénoliques dont la structure chimique est similaire à celle des œstrogènes et qui se lient à la fois aux récepteurs des œstrogènes alpha (ERα) et bêta (ERβ) et, pour cette raison, sont communément appelés phytoestrogènes . Les isoflavones présentent des propriétés semblables à celles des œstrogènes, mais se lient plus faiblement aux ER que le 17β-estradiol (E2), qui est le principal œstrogène physiologique. La génistéine, qui est la principale isoflavone circulante et la mieux étudiée, transactive le REα et induit des effets œstrogéniques avec ~103-104 moins de puissance que le E2 . Cependant, les concentrations sériques d’isoflavones après un repas riche en soja peuvent atteindre de faibles niveaux micromolaires, dépassant ainsi les concentrations d’œstrogènes totaux post-ménopausiques de ~103 . Cette preuve a contribué à l’idée que les isoflavones peuvent potentiellement provoquer des effets semblables à ceux des œstrogènes et ainsi servir d’alternative naturelle à l’ET chez les femmes ménopausées. Les isoflavones se lient également de manière préférentielle à ERβ et le transactivent par rapport à ERα et induisent des changements distincts dans la conformation de ER, ce qui a conduit à la spéculation qu’ils pourraient fonctionner comme des modulateurs sélectifs des récepteurs d’œstrogènes (SERMs). Malgré cette désignation, contrairement aux différentes formes d’œstrogènes , il existe peu de preuves d’effets clairs de type œstrogénique ou antiœstrogénique de la consommation d’aliments à base de soja ou d’isoflavones sur le sein humain ou un certain nombre d’autres paramètres .
Effets des isoflavones sur la prolifération des cellules mammaires/septales
Etudes animales
L’inquiétude concernant les possibles effets de stimulation tumorale des isoflavones est basée en grande partie sur l’effet prolifératif de la génistéine sur les cellules MCF-7 in vitro et dans les études du cancer mammaire chez les rongeurs. Diverses études ont montré que les isoflavones stimulent les xénoplants de cellules de cancer du sein humain ER+ chez les souris athymiques ovariectomisées, les tumeurs mammaires œstrogénodépendantes chez les rats et les tissus reproducteurs chez les souris femelles adultes. D’autres recherches utilisant des modèles de rongeurs ont également démontré que la génistéine est la principale isoflavone responsable de la stimulation tumorale ; que les produits de soja plus transformés entraînent une croissance tumorale plus rapide que les produits de soja moins transformés ; et que la génistéine inhibe l’efficacité du tamoxifène, un SERM utilisé dans le traitement et la prévention du cancer du sein .
Même dans les modèles de rongeurs, cependant, les isoflavones sont généralement des agonistes œstrogéniques faibles par rapport à l’E2. La plupart des études sur les rongeurs utilisent des doses échelonnées au moins 5 fois la quantité trouvée dans les régimes asiatiques traditionnels , et de nombreuses études ont utilisé l’injection directe d’isoflavones purifiées, ce qui entraîne des niveaux sensiblement plus élevés d’isoflavones non conjuguées que l’administration alimentaire . Il est important de noter que la dose d’isoflavones nécessaire pour obtenir des effets semblables à ceux des œstrogènes chez les femmes n’a pas encore été identifiée malgré trois décennies d’études. Ainsi, bien que les isoflavones agissent clairement comme des œstrogènes dans les modèles de rongeurs, les effets de dose pertinents pour la consommation humaine sont encore très peu clairs.
Il existe plusieurs limitations/faiblesses notables des modèles de souris athymiques ovariectomisées utilisés dans de nombreuses expériences mentionnées ci-dessus. Premièrement, l’absence de fonction immunitaire, qui est un élément nécessaire de ces modèles, peut éliminer un mécanisme potentiel par lequel la génistéine réduit le développement tumoral. Des recherches récentes sur des souris B6C3F1 montrent que l’amélioration de la fonction immunitaire résultant d’un prétraitement avec la génistéine (20 ppm) est corrélée à la protection contre les tumeurs mammaires induites chimiquement. Deuxièmement, contrairement aux femmes ménopausées, les souris ovariectomisées ne produisent pas suffisamment d’œstrogènes endogènes pour favoriser le développement et la croissance de tumeurs œstrogénodépendantes. Ainsi, les effets des isoflavones se produisent dans un environnement appauvri en œstrogènes qui ne reflète pas exactement les conditions des femmes préménopausées ou postménopausées. Il a été avancé que les effets œstrogéniques et stimulateurs de tumeurs des isoflavones ne peuvent être évidents que dans ce type d’environnement hypoestrogénique. Toutefois, cette critique a été prise en compte par deux modèles différents dans lesquels les isoflavones entraînent toujours une stimulation tumorale. Dans l’un, des souris sont implantées avec des cellules MCF-7Ca transfectées avec l’enzyme aromatase, permettant aux cellules de synthétiser des œstrogènes ; dans l’autre modèle, les souris reçoivent continuellement de petites quantités d’œstrogènes .
Une troisième critique concerne la dose d’isoflavones. Dans de nombreuses études montrant des effets œstrogéniques, les souris sont exposées à une quantité de génistéine (750 ppm) qui dépasse largement l’apport alimentaire typique. Au Japon par exemple, les adultes consomment environ 15-20 mg de génistéine par jour (la consommation moyenne totale d’isoflavones est d’environ 40 mg), ce qui équivaut à une concentration alimentaire d’environ 30-40 ppm. Lorsqu’elle est exprimée sur une base calorique pour tenir compte des différences de métabolisme, la différence entre l’exposition aux isoflavones des humains et des rongeurs est environ 8 à 16 fois plus élevée que les 25 à 50 mg par 1800 Kcal d’un régime asiatique traditionnel. (Une souris de 30 g qui consomme 3 g de nourriture/j avec 750 ppm de génistéine consommera ~2,25 mg/j d’isoflavones, ce qui équivaut à ~405 mg par 1800 Kcal). Il a également été démontré que l’exposition à des niveaux de génistéine purifiée aussi bas que 150 ppm stimule la croissance des cellules MCF-7, bien que dans une moindre mesure que des doses de génistéine plus élevées ou un traitement à l’E2 . Quatrièmement, on ne sait pas exactement dans quelle mesure les xénoplants MCF-7 existants chez les souris nude reflètent les tumeurs des patientes atteintes d’un cancer du sein. Ces tumeurs sont entièrement transformées et composées de cellules qui sont extrêmement sensibles aux effets stimulateurs de croissance des œstrogènes. Enfin, d’autres modèles de rongeurs potentiellement pertinents ont montré que les isoflavones ou les protéines de soja isolées (ISP, par définition est >90% de protéines) suppriment, plutôt que de stimuler, la croissance des tumeurs chez les souris implantées avec des cellules MCF-7 et améliorent même l’efficacité du tamoxifène .
Etudes cliniques
Le tissu mammaire est fortement régulé par les hormones sexuelles, en particulier les œstrogènes et les progestatifs, et la prolifération épithéliale du sein est largement utilisée comme indicateur de l’exposition ou de l’effet hormonal. La prolifération des cellules épithéliales sert également de marqueur pronostique important dans le cancer du sein humain et peut aider à prédire le risque associé à différents agents hormonaux. Une méthode courante pour évaluer la prolifération est le marqueur immunohistochimique Ki67 (également appelé MIB1), qui est une protéine nucléaire exprimée par les cellules dans toutes les phases actives du cycle, mais pas dans les cellules quiescentes ou au repos. Le marquage de Ki67 est corrélé de manière significative avec un grade de carcinome plus élevé, une réponse clinique au traitement endocrinien, un risque plus élevé de rechute et une survie plus faible chez les patientes atteintes d’un cancer du sein précoce .
Quatre essais, dont deux impliquant des patientes atteintes d’un cancer du sein , un chez des sujets sains , et un chez des femmes subissant une biopsie mammaire ou une chirurgie définitive pour un cancer du sein ont été identifiés dans lesquels des biopsies mammaires ont été réalisées avant et après l’exposition à des suppléments d’isoflavones ou à l’ISP (tableau 1). Dans aucun cas l’intervention n’a conduit à une augmentation de la prolifération des cellules épithéliales du sein, qui a été utilisée dans ces études comme un marqueur de promotion potentielle de tumeurs. La prise quotidienne d’isoflavones dans ces essais allait de 36 à >100 mg et la durée des études de 2 semaines à un an . En comparaison, l’ET post-ménopausique entraîne des augmentations variables modestes de la prolifération, tandis que la thérapie œstrogène plus progestatif (EPT) entraîne des augmentations plus significatives de la prolifération des cellules mammaires .
Dans l’un des essais réalisés chez des sujets sains, 28 femmes ménopausées ont consommé 60 g de protéines végétales texturées (soja) contenant 45 mg d’isoflavones pendant 2 semaines. Aucun effet statistiquement significatif sur la prolifération cellulaire ou sur plusieurs autres marqueurs sensibles aux œstrogènes n’a été constaté, notamment l’expression des récepteurs de la progestérone, l’expression de Bcl et les cellules en apoptose et en mitose. Cependant, les niveaux de la protéine pS2 régulée par les œstrogènes ont augmenté de manière significative après la consommation de soja dans l’aspirat de mamelon (NAF). Le deuxième essai était une étude suédoise de 12 semaines au cours de laquelle 51 femmes ménopausées en bonne santé ont pris un placebo quotidien ou un supplément fournissant 36 mg/j d’isoflavones . Aucun effet statistiquement significatif du traitement aux isoflavones n’a été observé sur la prolifération cellulaire ou sur plusieurs autres indicateurs de l’effet œstrogénique (tableau 1).
Deux autres études pilotes impliquant des patientes atteintes d’un cancer du sein n’ont pas non plus réussi à trouver un effet des suppléments d’isoflavones sur la prolifération des cellules mammaires. La période d’intervention était en moyenne de 23 jours dans une étude et d’un an dans l’autre . Dans les deux études, les sujets ont été exposés à ≥ 100 mg d’isoflavones par jour ; cependant, l’étude d’un an ne comprenait que 9 femmes par groupe et n’est publiée que sous forme de résumé. Fait intéressant, dans cette étude, les biopsies prélevées sur le sein controlatéral ont révélé une augmentation de la prolifération des cellules mammaires au départ, ce qui soutient l’idée que le sein controlatéral » sain » des patientes atteintes d’un cancer du sein peut présenter un risque accru de développer une tumeur .
En plus de l’absence d’effet sur la prolifération cellulaire, aucune des cinq études menées (trois chez des femmes préménopausées , une chez des femmes ménopausées et une impliquant à la fois des femmes préménopausées et ménopausées ) n’a révélé que l’exposition aux isoflavones provenant des aliments à base de soja, du PSI ou des suppléments dérivés du soja ou du trèfle rouge affectait significativement la densité du tissu mammaire (tableau 1). Une plus grande densité du tissu mammaire est associée à un risque accru de cancer du sein et, comme c’était le cas pour la prolifération cellulaire, l’absence d’effets des isoflavones sur la densité du tissu mammaire contraste généralement avec les effets de l’ET et de l’EPT (voir ci-dessous) .
Deux autres essais cliniques méritent d’être commentés (tableau 1). Dans l’un, le NAF du sein a été collecté pendant un an au total . Les échantillons ont été prélevés pendant trois mois avant l’exposition au soja, puis pendant 6 mois au cours desquels les femmes ont consommé 37,5 g d’ISP apportant 75 mg d’isoflavones par jour, puis pendant 3 mois après l’arrêt de la consommation de soja . Des cellules épithéliales hyperplasiques ont été observées chez 7 des 24 femmes (29,2 %) (4 préménopausées et 3 postménopausées) pendant la consommation de soja, alors qu’avant la consommation de soja, des cellules hyperplasiques n’ont été observées que chez 1 des 24 femmes (4,2 %) . Les auteurs ont conclu que ces résultats suggèrent que les isoflavones du soja exercent un stimulus œstrogénique sur le tissu mammaire. Cependant, il est important de souligner qu’il s’agissait d’une étude pilote présentant plusieurs limites, notamment l’absence d’un groupe témoin, un taux d’abandon élevé (seuls 15 des 37 sujets ont terminé le régime de 12 mois) et le fait que les cellules épithéliales hyperplasiques dans le NAF ont persisté bien après l’arrêt de la consommation de protéines de soja. En outre, une étude plus récente portant sur 34 femmes préménopausées a révélé que les isoflavones n’avaient aucun impact sur la cytologie des cellules mammaires après un mois d’exposition à ~24 ou 42 mg/j d’isoflavones. Alors que les essais disponibles examinant la prolifération et la densité du sein n’ont trouvé aucun effet statistiquement significatif des produits contenant des isoflavones, il est important de reconnaître que beaucoup de ces études ont impliqué des échantillons de petite taille ou ont été relativement courtes dans la durée.
Enfin, deux études épidémiologiques ont été identifiées qui ont examiné la relation entre la consommation de soja ou d’isoflavones et la survie du cancer du sein. La première a révélé que la consommation d’aliments à base de soja n’était pas liée à la survie au cours de la période de suivi de 5,2 ans . Dans cette étude, environ 63 % des 1 001 cas de cancer du sein chinois (sur 1 459 sujets de la cohorte totale) pour lesquels des données sur le statut des récepteurs étaient disponibles étaient ER+. Dans l’autre étude, en comparant le cinquième quintile d’apport au premier, l’apport en isoflavones a été associé à une réduction du risque de mortalité toutes causes confondues sur la période de suivi d’environ 5 ans. L’apport en isoflavones était également associé à une réduction marginale du risque de mortalité spécifique au cancer du sein, bien que l’effet ne soit pas statistiquement significatif. Il convient de noter que les seuils d’apport en isoflavones pour le cinquième quintile n’étaient que de 7,48 et 0,60 mg/j pour la mortalité toutes causes confondues et spécifique au cancer du sein, respectivement, et que le pourcentage de patientes ER+ parmi les 1210 sujets n’était pas indiqué.
Estrogène et risque de cancer du sein
Puisque les effets de type œstrogène des isoflavones sont au cœur de la controverse sur le soja et le cancer du sein, la compréhension de la relation entre l’œstrogène et le cancer du sein offre une perspective potentiellement utile. Il existe de nombreuses preuves que les œstrogènes endogènes sont impliqués dans l’étiologie de certains types de cancer du sein. Les œstrogènes endogènes augmentent la prolifération de l’épithélium mammaire et peuvent faciliter la croissance de cellules néoplasiques ou prénéoplasiques sensibles aux œstrogènes. Un grand nombre des principaux facteurs de risque épidémiologiques du cancer du sein sont également liés à l’exposition aux œstrogènes endogènes. Par exemple, une plus grande exposition aux œstrogènes ovariens tout au long de la vie – comme c’est le cas lors de ménarches précoces et de ménopause tardive – est associée à un risque accru de cancer du sein, alors que l’ovariectomie réduit le risque chez les femmes préménopausées. Chez les femmes ménopausées, des concentrations circulantes endogènes d’œstrogènes plus élevées sont associées à un risque accru, tout comme l’obésité et la consommation d’alcool, qui entraînent toutes deux des taux d’œstrogènes endogènes plus élevés. À l’inverse, le traitement par le tamoxifène et le raloxifène, qui inhibe l’activité du RE dans le sein, et les inhibiteurs de l’aromatase, qui réduisent la production endogène d’œstrogènes, sont efficaces pour traiter et prévenir le cancer du sein ER+ .
Le risque de cancer du sein associé à l’exposition aux œstrogènes exogènes est cependant moins clair, notamment en raison des résultats récents de la Women’s Health Initiative (WHI). Cette étude consistait en deux grands essais cliniques parallèles, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, sur l’hormonothérapie, conçus pour évaluer les effets des œstrogènes équins conjugués (OEC) seuls (pour les femmes ayant subi une hystérectomie préalable) ou en association avec le progestatif acétate de médroxyprogestérone (MPA). Dans l’essai WHI Estrogen + Progestin, l’utilisation des CEE + MPA a entraîné une augmentation de 26 % du risque de cancer du sein (38 vs 30 cas pour 10 000 personnes-années), ce qui était hautement significatif dans l’analyse pondérée (P < 0,001) . Cependant, dans l’essai WHI sur les œstrogènes aliphatiques, après un suivi moyen de 7,1 ans, les femmes assignées à l’OCE seul à 0,625 mg/j étaient 18 % moins susceptibles de développer un cancer du sein invasif que les femmes du groupe placebo (26 vs 33 cas pour 10 000 personnes-années ; P = 0,09) . Lorsque cette dernière analyse a été restreinte aux sujets adhérents, le risque dans le groupe CEE a été réduit d’un tiers (P = 0,03), tandis que l’incidence du carcinome mammaire localisé et du carcinome canalaire était inférieure de 31 % et 29 %, respectivement .
La raison de la réduction marginale du risque de cancer du sein associée au traitement par œstrogènes seuls dans l’essai WHI est actuellement inconnue. Les preuves épidémiologiques antérieures concernant les effets de l’ET sur le risque de cancer du sein sont mitigées mais indiquent généralement soit l’absence d’effet significatif, soit une augmentation modeste du risque avec une exposition à long terme . La variation au sein et entre les études d’observation peut être liée à une variété de facteurs, y compris la sélection des sujets, la fréquence du dépistage, la durée de l’utilisation des hormones, les formulations et les doses d’hormones, et les caractéristiques des patientes telles que les antécédents reproductifs, l’indice de masse corporelle et le contexte endogène d’œstrogènes. Néanmoins, les risques globaux des études d’observation sont généralement faibles pour l’ET et nettement inférieurs à ceux rapportés pour l’EPT combiné, ce qui correspond aux résultats de la WHI. Il est important de noter que les études sur l’utilisation de l’ET chez les survivantes du cancer du sein (généralement pour des périodes < de 5 à 10 ans) indiquent également un risque minime, voire nul, de récidive ou de mortalité .
Les effets directs de l’ET (CEE en particulier) sur la prolifération et la densité mammaires sont généralement modestes et inférieurs à ceux observés avec le TPE. Dans l’une des rares études cliniques visant à évaluer la prolifération mammaire après l’ET et l’EPT, les femmes ménopausées prenant de l’EPT mais pas d’ET présentaient une expression Ki67 épithéliale mammaire significativement plus importante dans les zones lobulaires ductales terminales . Dans cette étude, l’ET a été associée à un pourcentage de surface épithéliale mammaire modestement plus élevé (~15 %) par rapport au groupe témoin (~7 % ; P = 0,01), tandis que l’EPT a entraîné une densité supérieure à celle observée avec l’ET (~24 % ; P = 0,02 par rapport à l’ET).
Concordant avec ces résultats, l’essai clinique randomisé contrôlé par placebo PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) a rapporté un changement non significatif de la densité mammographique de +1,2 % après 1 an de traitement par CEE par rapport à des augmentations significatives de +3,1 à +4,8 % pour différents régimes d’EPT . Dans l’étude WHI, les changements absolus de la densité mammographique n’ont pas été signalés, bien que les CEE aient entraîné un pourcentage global plus élevé de femmes présentant des mammographies anormales (36,2 % pour les CEE contre 28,1 % pour le placebo) .
En conclusion, si l’on s’accorde généralement à dire que l’exposition aux œstrogènes endogènes joue un rôle important dans l’étiologie du cancer du sein, la mesure dans laquelle l’exposition aux œstrogènes exogènes post-ménopausiques affecte le risque est beaucoup moins certaine. Les données actuelles suggèrent que l’utilisation d’ET oraux (en particulier les CEE) par des femmes ménopausées relativement en bonne santé pendant des périodes < 10 ans présente un risque très faible, voire nul, de cancer du sein et un effet minime, voire nul, sur la récidive du cancer du sein ou la mortalité chez les survivantes du cancer du sein. Ces informations constituent un contexte judicieux pour envisager les effets indésirables potentiels des aliments à base de soja ou d’isoflavones alimentaires. Étant donné le faible risque global associé à l’exposition pharmacologique aux œstrogènes, dans quelle mesure est-il raisonnable de s’attendre à ce que tout faible effet de type œstrogène des isoflavones dérivées du soja (qui n’a pas encore été clairement démontré dans le sein) puisse augmenter le risque de cancer du sein ou aggraver le pronostic des patientes atteintes de ce cancer ?