EFFETS SECONDAIRES
Associés à l’arrêt du traitement
Dix-neuf pour cent (537/2897) des patients sous venlafaxine dans les études de phase 2 et de phase 3 sur la dépression ont arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable. Les événements les plus fréquents ( ≥ 1 %) associés à l’abandon etconsidérés comme étant liés au médicament (c’est-à-dire, ces événements associés à l’abandon à une arate approximativement double ou supérieure pour la venlafaxine par rapport au placebo)comprenaient:
Incidence dans les essais contrôlés
Evénements indésirables couramment observés dans les essais cliniques contrôlés
Les événements indésirables les plus couramment observés associés à l’utilisation de la venlafaxine en comprimés, USP (incidence de 5 % ou plus) et non observés à une incidence équivalente chez les patients traités par placebo (c’est-à-dire, incidence pour les comprimés de venlafaxine, USP au moins deux fois celle du placebo), dérivés du tableau d’incidence de 1 % ci-dessous, étaient l’asthénie, la transpiration, les nausées, la constipation, l’anorexie,les vomissements, la somnolence, la bouche sèche, les étourdissements, la nervosité, l’anxiété, les tremblements et la vision trouble ainsi que l’éjaculation/orgasme anormal et l’impuissance chez les hommes.
Evénements indésirables survenus à une incidence de 1 % ou plus parmi les patients traités par Venlafaxine tablets, USP
Le tableau qui suit énumère les événements indésirables qui sont survenus à une incidence de 1 % ou plus, et qui étaient plus fréquents que dans le groupe placebo, chez les patients traités par Venlafaxine tablets, USP qui ont participé à des essais contrôlés par placebo de courte durée (4 à 8 semaines) au cours desquels les patients ont reçu des doses comprises entre 75 et 375 mg/jour. Ce tableau montre le pourcentage de patients dans chaque groupe qui ont eu au moins un épisode d’un événement à un moment donné pendant leur traitement. Les événements indésirables rapportés ont été classés en utilisant une terminologie standard du Dictionnaire basé sur COSTART.
Le prescripteur doit être conscient que ces chiffres ne peuvent pas être utilisés pour prédire l’incidence des effets secondaires dans le cadre de la pratique médicale habituelle où les caractéristiques des patients et d’autres facteurs diffèrent de ceux qui ont prévalu dans les essais cliniques. De même, les fréquences citées ne peuvent être comparées aux chiffres obtenus dans le cadre d’autres études cliniques impliquant des traitements, des utilisations et des investigateurs différents. Les chiffres cités fournissent toutefois au médecin prescripteur une certaine base pour estimer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux au taux d’incidence des effets secondaires dans la population étudiée.
Tableau 2 : Incidence des effets indésirables survenus en cours de traitement dans les essais cliniques contrôlés par placebo de 4 à 8 semaines1
Dépendance de la dose des effets indésirables
Une comparaison des taux d’effets indésirables dans une étude à dose fixecomparant les comprimés de venlafaxine, USP 75, 225 et 375 mg/jour avec le placeboa révélé une dépendance de la dose pour certains des effets indésirables les plus courants associés à l’utilisation des comprimés de venlafaxine, USP, comme le montre le tableau qui suit. La règle d’inclusion des événements a consisté à énumérer ceux qui sont survenus à une incidence de 5 % ou plus dans au moins un des groupes venlafaxine et dont l’incidence était au moins deux fois supérieure à celle du placebo dans au moins un groupe venlafaxine tablets, USP. Les tests de relations dose potentielles pour ces événements (Cochran- ArmitageTest, avec un critère de valeur p exacte bilatérale ≤ 0,05) ont suggéré une adose-dépendance pour plusieurs événements indésirables de cette liste, notamment les frissons,l’hypertension, l’anorexie, les nausées, l’agitation, les étourdissements, la somnolence, les tremblements,les bâillements, la transpiration et l’éjaculation anormale.
TABLE 3 : Incidence des effets indésirables survenant au cours du traitement dans un essai de comparaison de doses
Adaptation à certains effets indésirables
Sur une période de 6 semaines, il a été mis en évidence une adaptation à certains effets indésirables avec la poursuite du traitement (par ex, vertiges et nausées), mais moins à d’autres effets (par exemple, éjaculation anormale et sécheresse de la bouche).
Modifications des signes vitaux
Le traitement par la venlafaxine en comprimés, USP (moyenne de tous les groupes de doses) dans les essais cliniques a été associé à une augmentation moyenne du pouls d’environ 3 battements par minute, par rapport à aucun changement pour le placebo. Dans une étude à dose flexible, avec des doses comprises entre 200 et 375 mg/jour et une dose moyenne supérieure à 300 mg/jour, le pouls moyen a été augmenté d’environ 2 battements par minute par rapport à une diminution d’environ 1 battement par minute pour le placebo.
Dans des essais cliniques contrôlés, les comprimés de venlafaxine, USP ont été associés à des augmentations moyennes de la pression artérielle diastolique allant de 0,7 à 2,5 mm Hg en moyenne pour tous les groupes de doses, par rapport à des diminutions moyennes allant de 0,9 à 3,8 mm Hg pour le placebo. Cependant, il existe une dépendance à la dose pour l’augmentation de la pression artérielle (voir MISES EN GARDE).
Modifications de laboratoire
Parmi les paramètres de chimie sérique et d’hématologie surveillés au cours des essais cliniques avec les comprimés de venlafaxine, USP, une différence statistiquement significative avec le placebo a été observée uniquement pour le cholestérol sérique. Dans les essais préalables à la commercialisation, le traitement par venlafaxine tablets, USP a été associé à une augmentation finale moyenne du cholestérol total de 3 mg/dL.
Les patients traités par venlafaxine tablets, USP pendant au moins3 mois dans des essais de prolongation de 12 mois contrôlés par placebo ont présenté une augmentation finale moyenne du cholestérol total de 9,1 mg/dL par rapport à une diminution de 7,1 mg/dL chez les patients traités par placebo. Cette augmentation dépendait de la durée de l’étude et avait tendance à être plus importante avec des doses plus élevées. Des augmentations cliniquement pertinentes du cholestérol sérique, définies comme 1) une augmentation finale sous traitement du cholestérol sérique ≥ 50 mg/dL par rapport à la ligne de base et à une valeur ≥ 261 mg/dL ou 2) une augmentation moyenne sous traitement du cholestérol sérique ≥ 50 mg/dL par rapport à la ligne de base et à une valeur ≥ 261 mg/dL, ont été enregistrées chez 5,3 % des patients traités par la venlafaxine et 0.0 % des patients traités par placebo(voir PRÉCAUTIONS, Généralités, Élévation du taux de cholestérol sérique).
Modifications de l’ECG
Dans une analyse des ECG obtenus chez 769 patients traités parvenlafaxine en comprimés, USP et 450 patients traités par placebo dans des essais cliniques contrôlés, la seule différence statistiquement significative observée concernait la fréquence cardiaque, soit , une augmentation moyenne par rapport à la ligne de base de 4 battements par minute pour les comprimés devenlafaxine, USP. Dans une étude à doses flexibles, avec des doses comprises entre 200 et 375 mg/jour et une dose moyenne supérieure à 300 mg/jour, la modification moyenne de la fréquence cardiaque était de 8,5 battements par minute, contre 1,7 battement par minute pour le placebo (voir PRÉCAUTIONS, Généralités, Utilisation chez les patients souffrant de maladies concomitantes).
Autres événements observés au cours de l’évaluation avant commercialisation de la venlafaxine
Au cours de son évaluation avant commercialisation, de multiples doses devenlafaxine en comprimés, USP ont été administrées à 2897 patients dans des études de phase 2 et de phase 3. De plus, lors de l’évaluation avant commercialisation des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, des doses multiples ont été administrées à 705 patients dans les études de phase 3 sur le trouble dépressif majeur et des comprimés de venlafaxine, USP ont été administrés à 96 patients. Au cours de l’évaluation préalable à la commercialisation, des doses multiples de capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée ont également été administrées à 1 381 patients dans les études de phase 3 sur le trouble d’anxiété généralisée et à 277 patients dans les études de phase 3 sur le trouble d’anxiété sociale. Les conditions et la durée d’exposition à la venlafaxine dans les deux programmes de développement variaient considérablement et comprenaient (dans des catégories qui se chevauchent) des études ouvertes et en double aveugle, des études non contrôlées et contrôlées, des études en milieu hospitalier (comprimés de venlafaxine, USP seulement) et en milieu ambulatoire, des études à dose fixe et des études de titrage. Les événements indésirables associés à cette exposition ont été enregistrés par les investigateurs cliniques en utilisant la terminologie de leur choix.Par conséquent, il n’est pas possible de fournir une estimation significative de laproportion d’individus ayant subi des événements indésirables sans regrouper au préalable des types similaires d’événements indésirables dans un plus petit nombre de catégories d’événements standardisés.
Dans les tableaux qui suivent, les événements indésirables rapportés ont été classés en utilisant une terminologie standard du Dictionnaire basé sur COSTART. Les fréquences présentées représentent donc la proportion des 5356 patientsexposés à des doses multiples de l’une ou l’autre formulation de venlafaxine qui ont connu un événement du type cité à au moins une occasion pendant qu’ils recevaient de la venlafaxine. Tous les événements signalés sont inclus, à l’exception de ceux qui figurent déjà dans le TABLEAU 2 et des événements pour lesquels la cause médicamenteuse était éloignée. Si le terme COSTART pour un événement était si général qu’il n’était pas informatif, il a été remplacé par un terme plus informatif. Il est important de souligner que, bien que les événements signalés se soient produits pendant le traitement par la venlafaxine, ils n’ont pas nécessairement été causés par celle-ci.
Les événements sont ensuite classés par système corporel et énumérés par ordre de fréquence décroissante en utilisant les définitions suivantes : les événements indésirables fréquents sont définis comme ceux qui se produisent à une ou plusieurs occasions chez au moins1/100 patients ; les événements indésirables peu fréquents sont ceux qui se produisent chez 1/100 à1/1000 patients ; les événements rares sont ceux qui se produisent chez moins de 1/1000 patients.
Corps entier- Fréquent : blessure accidentelle,douleur thoracique substernale, douleur au cou ; Peu fréquent : œdème du visage, blessure intentionnelle, malaise, moniliase, rigidité du cou, douleur pelvienne, réaction de photosensibilité, tentative de suicide, syndrome de sevrage ; Rare : appendicite,bactériémie, carcinome, cellulite.
Système cardiovasculaire- Fréquent : migraine ; Peu fréquent :angine de poitrine, arythmie, extrasystoles, hypotension, trouble vasculaire périphérique (principalement pieds froids et/ou mains froides), syncope, thrombophlébite ; Rare :anévrisme aortique, artérite, bloc auriculo-ventriculaire du premier degré, bigéminisme, bradycardie, bloc de branche, fragilité capillaire, trouble cardiovasculaire (valve mitraleet trouble circulatoire), ischémie cérébrale, maladie coronarienne, insuffisance cardiaque congestive, arrêt cardiaque, hémorragie cutanéo-muqueuse, myocardialinfarct, pâleur.
Système digestif- Fréquent : éructation ; Peu fréquent :bruxisme, colite, dysphagie, œdème de la langue, œsophagite, gastrite, gastro-entérite, ulcère gastro-intestinal, gingivite, glossite, hémorragie rectale, hémorroïdes, méléna, moniliase buccale, stomatite, aphte buccal ;Rare : chéilite, cholécystite, cholélithiase, duodénite, spasme œsophagien, hématémèse, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie gingivale, hépatite,iléite, ictère, occlusion intestinale, parotidite, parodontite, proctite,salivation accrue, selles molles, décoloration de la langue.
Système endocrinien- Rare : goitre,hyperthyroïdie, hypothyroïdie, nodule thyroïdien, thyroïdite.
Système hématologique et lymphatique- Fréquent :ecchymose ; Peu fréquent : anémie, leucocytose, leucopénie, lymphadénopathie,thrombocytémie, thrombopénie ; Rare : basophilie, temps de saignement augmenté, cyanose, éosinophilie, lymphocytose, myélome multiple, purpura.
Métabolique et nutritionnel- Fréquent : dème,prise de poids ; Peu fréquent : phosphatase alcaline augmentée, déshydratation,hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperlipémie, hypokaliémie, SGOT (AST)augmentée, SGPT (ALT) augmentée, soif ; Rare : intolérance à l’alcool,bilirubinémie, BUN augmentée, créatinine augmentée, diabète sucré,glycosurie, goutte, cicatrisation anormale, hémochromatose, hypercalcinurie, hyperkaliémie,hyperphosphatémie, hyperuricémie, hypocholestérémie, hypoglycémie,hyponatrémie, hypophosphatémie, hypoprotéinémie, urémie.
Système musculo-squelettique- Peu fréquent : arthrite,arthrose, douleurs osseuses, éperons osseux, bursite, crampes des jambes, myasthénie, ténosynovite ; Rare : fracture pathologique, myopathie, ostéoporose,ostéosclérose, fasciite plantaire, arthrite rhumatoïde, rupture tendineuse.
Système nerveux- Fréquent : trismus, vertiges ; Peu fréquent :akathisie, apathie, ataxie, paresthésie circumorale, stimulation du SNC, émotivité, euphorie, hallucinations, hostilité, hyperesthésie, hyperkinésie,hypotonie, incoordination, augmentation de la libido, réaction maniaque, myoclonie, névralgie, neuropathie, psychose, convulsions, discours anormal, stupeur ; Rare :akinésie, abus d’alcool, aphasie, bradykinésie, syndrome buccoglosse, accident vasculaire cérébral, perte de conscience, délire, démence, dystonie, paralysie faciale, sensation d’ivresse, démarche anormale, syndrome de Guillain-Barré, hyperchlorhydrie,hypokinésie, difficultés de contrôle des impulsions, névrite, nystagmus, réaction paranoïde, parésie, dépression psychotique, diminution des réflexes, augmentation des réflexes, idées suicidaires, torticolis.
Système respiratoire- Fréquent : bronchite, dyspnée ; Peu fréquent : asthme, congestion thoracique, épistaxis, hyperventilation, laryngisme, laryngite, pneumonie, altération de la voix ; Rare : atélectasie, hémoptysie, hypoventilation, hypoxie, œdème du larynx, pleurésie, embolie pulmonaire, apnée du sommeil.
Peau et appendices- Peu fréquents : acné,alopécie, ongles cassants, dermatite de contact, peau sèche, eczéma, hypertrophie cutanée,éruption maculopapulaire, psoriasis, urticaire ; Rares : érythème noueux,dermatite exfoliative, dermatite lichénoïde, décoloration des cheveux, décoloration de la peau, furonculose, hirsutisme, leucodermie, éruption pétéchiale, éruption pustulaire, éruption vésiculobulleuse, séborrhée, atrophie cutanée, stries cutanées.
Sens particuliers- Fréquent : anomalie de l’accommodation, anomalie de la vision ; Peu fréquent : cataracte, conjonctivite, lésion cornéenne, diplopie, sécheresse oculaire, douleur oculaire, hyperacousie, otite moyenne, parosmie, photophobie, perte de goût, défaut de champ visuel ; Rare :blépharite, chromatopsie, œdème conjonctival, surdité, exophtalmie,glaucome à angle fermé, hémorragie rétinienne, hémorragie sous-conjonctivale, kératite,labyrinthite, myosis, œdème papillaire, diminution du réflexe pupillaire, otite externe,sclérite, uvéite.
* Basé sur le nombre d’hommes et de femmes selon le cas.
Rapports de post-commercialisation
Les rapports volontaires d’autres effets indésirables temporellement associés à l’utilisation de la venlafaxine, reçus depuis la mise sur le marché et qui peuvent ne pas avoir de relation de cause à effet avec l’utilisation de la venlafaxine, comprennent les éléments suivants : agranulocytose, anaphylaxie, œdème de Quincke, aplasticanémie, catatonie, anomalies congénitales, troubles de la coordination et de l’équilibre, augmentation de la CPK, thrombophlébite veineuse profonde, délire, anomalies de l’ECG telles que l’allongement de l’intervalle QT ; arythmies cardiaques, y compris fibrillation auriculaire, supraventriculartachycardie, extrasystole ventriculaire et de rares rapports de fibrillation ventriculaire et de tachycardie ventriculaire, y compris des torsades de pointes ; nécrolyse toxi-épidermique/syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, symptômes extrapyramidaux (y compris dyskinésie et dyskinésie tardive), glaucome à angle fermé, hémorragie (y compris hémorragie oculaire et gastro-intestinale), manifestations hépatiques (y compris élévation de la GGT) ; anomalies des tests de la fonction hépatique non précisés ; atteinte, nécrose ou insuffisance hépatique ; et stéatose hépatique), maladie pulmonaire interstitielle, mouvements involontaires, augmentation de la LDH, neutropénie, sueurs nocturnes,pancréatite, pancytopénie, panique, augmentation de la prolactine, insuffisance rénale,rhabdomyolyse, sensations électriques de type choc ou acouphènes (dans certains cas,après l’arrêt de la venlafaxine ou la diminution de la dose), etsyndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique (généralement chez les personnes âgées).
Il y a eu des rapports de taux élevés de clozapine qui ont été temporairement associés à des événements indésirables, y compris des convulsions, après l’ajout de la venlafaxine. Des rapports ont fait état d’augmentations du temps de prothrombine, du temps de thromboplastine partielle ou de l’INR lorsque la venlafaxine était administrée à des patients recevant un traitement par warfarine.
Substance contrôlée
Les comprimés de venlafaxine, USP ne sont pas une substance contrôlée.
Dépendance physique et psychologique
Des études in vitro ont révélé que la venlafaxine n’a pratiquement aucune affinité pour les récepteurs des opiacés, des benzodiazépines, de la phencyclidine (PCP) ou de l’acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA).
La venlafaxine ne s’est pas révélée avoir une activité stimulante significative sur le SNC chez les rongeurs. Dans les études de discrimination des drogues chez les primates, la venlafaxine n’a pas montré de responsabilité significative en matière d’abus de stimulants ou de dépresseurs.
Des effets de désaccoutumance ont été rapportés chez des patients recevant de la venlafaxine (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Bien que les comprimés de venlafaxine, USP n’aient pas été systématiquement étudiés dans les essais cliniques pour leur potentiel d’abus, il n’y a pas eu d’indication de comportement de recherche de drogue dans les essais cliniques. Cependant, il n’est pas possible de prédire, sur la base de l’expérience acquise avant la commercialisation, dans quelle mesure un médicament actif sur le SNC sera utilisé de façon abusive, détourné et/ou maltraité une fois mis sur le marché.Par conséquent, les médecins doivent évaluer soigneusement les patients pour déceler les antécédents de toxicomanie et suivre ces patients de près, en les observant pour déceler les signes de mauvais usage ou d’abus des comprimés de venlafaxine, USP (par ex, développement d’une tolérance, augmentation de la dose, comportement de recherche de médicaments).
Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA concernant Effexor (chlorhydrate de venlafaxine)
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