Effets inotropes positifs et chronotropes négatifs de l’OPC-8490, un cardiotonique nouvellement développé, dans des préparations cardiaques canines isolées et à perfusion sanguine

Lorsqu’un nouveau cardiotonique, l’OPC-8490 (3, 4-dihydro-6– 2(1H)- quinolinone citrate), a été administré dans la veine jugulaire d’un chien de soutien, à des doses de 0.1, 0,3 et 1 mumol/kg, des diminutions de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle ont été induites de manière dose-dépendante chez des chiens de soutien intacts. Une minute et demie après l’administration, des réponses inotropes positives et de légères réponses chronotropes négatives ont été observées dans des oreillettes droites isolées perfusées avec du sang artériel de chiens de soutien. L’administration de l’OPC-8490 dans l’artère du nœud sinusal de l’oreillette isolée a induit des effets inotropes positifs et des effets chronotropes biphasiques, un effet chronotrope positif bref initial (Ph1) suivi d’un effet chronotrope négatif de longue durée (Ph2) de manière liée à la dose. L’OPC-8490 à 1000 nmol a provoqué un effet chronotrope triphasique, Ph1 suivi de Ph2 et d’un léger effet positif (Ph3) et un effet inotrope. Dans la préparation de muscle ventriculaire gauche entraînée électriquement à 2 Hz, 10-3000 nmol d’OPC-8490 ont augmenté la force contractile de manière proportionnelle à la dose. Les réponses induites par l’OPC-8490 n’ont pas été significativement modifiées par le propranolol ou l’atropine. Lorsque l’isoprotérénol (0,04 nmol/min) a augmenté la fréquence sinusale basale et la force contractile des oreillettes isolées, le Ph1 a été supprimé et le Ph3 est devenu clair, bien que la phase négative (Ph2) n’ait pas été modifiée. L’effet inotrope positif n’a pas été modifié de manière significative. Lorsque la stimulation du nerf vagal intramural a diminué la fréquence sinusale et la force contractile, les effets inotrope positif et chronotrope négatif (Ph2) ont été déprimés. Le vérapamil a réduit de façon significative les réponses inotropes positives mais pas les réponses chronotropes à l’OPC-8490. L’effet inotrope positif de l’OPC-8490 a été déprimé par le pinacidil mais n’a pas été modifié par l’ouabaïne, bien que les réponses chronotropes à l’OPC-8490 n’aient pas été modifiées. Ces résultats suggèrent que les réponses cardiaques à l’OPC-8490 impliquent plusieurs mécanismes, notamment l’AMP cyclique dépendant, le canal Ca dépendant, l’inhibition du courant potassique et/ou d’autres mécanismes dans le cœur du chien.