Lorsqu’il a commencé sa carrière, Nashville était orienté vers la musique pop « cowboy urbain », et la marque de Yoakam de musique hip honky tonk n’était pas considérée comme commercialisable.
Ne faisant pas beaucoup de progrès à Nashville, Yoakam a déménagé à Los Angeles et a travaillé à faire avancer sa marque particulière de nouvelle musique honky tonk ou « hillbilly » (comme il l’appelait) dans les années 1980. Ecrivant toutes ses propres chansons, et continuant à se produire principalement en dehors des circuits traditionnels de la musique country, il fait de nombreux spectacles dans des clubs de rock et de punk rock autour de Los Angeles, jouant avec des groupes de roots rock ou de punk rock comme The Blasters (Yoakam a obtenu un petit succès vidéo avec sa version de leur chanson « Long White Cadillac »), Los Lobos, et X. Cela l’a aidé à diversifier son public au-delà des fans typiques de musique country, et son revivalisme authentique et honky-tonk a rapproché le public rock de la musique country.
Les débuts discographiques de Yoakam ont été l’EP autofinancé Guitars, Cadillacs, Etc, Etc. sur le label indépendant Oak Records produit par le guitariste principal Pete Anderson ; il a ensuite été réédité par Reprise Records, avec plusieurs pistes supplémentaires, comme son premier LP sur une major, Guitars, Cadillacs, Etc., Etc. de 1986. Le disque est arrivé sur le marché pendant un changement radical dans la musique country : la musique de cow-boy urbain était passée de mode, et la musique néotraditionnelle basée sur des styles classiques, comme la musique inspirée du honky-tonk de Yoakam, était maintenant demandée. Le LP a été un grand succès et a donné naissance à ses deux premiers singles à succès : « Honky Tonk Man », un remake de la chanson de Johnny Horton, et le titre « Guitars, Cadillacs ». Sa vidéo élégante « Honky Tonk Man » a été la première vidéo de musique country jamais diffusée sur MTV. Le disque suivant, Hillbilly Deluxe, a connu le même succès. Son troisième LP, Buenas Noches from a Lonely Room, comprend son premier numéro 1, un duo avec son idole musicale, Buck Owens, sur « Streets of Bakersfield ». L’album If There Was a Way de 1990 est un autre best-seller. Il s’est vendu à plus de 2 millions d’exemplaires et a reçu le statut de double platine aux États-Unis, en plus de produire cinq singles au top 50.
En 1993, Yoakam a sorti son album le plus réussi à ce jour, This Time, qui a atteint le statut de triple platine.
La chanson de Yoakam « Readin’, Rightin’, Route 23″ rend hommage à son déménagement d’enfance du Kentucky, et est nommée d’après une expression locale décrivant la route que les Kentuckiens ruraux empruntaient pour trouver un emploi en dehors des mines de charbon. (La route américaine 23 part du Kentucky vers le nord, traverse Columbus et Toledo, dans l’Ohio, et les centres automobiles du Michigan). Plutôt que la ligne standard selon laquelle leurs écoles primaires enseignaient » les trois R » de » Readin’, ‘Ritin’ et ‘Rithmetic « , les Kentuckiens avaient l’habitude de dire que les trois R qu’ils apprenaient étaient » Readin’, ‘Ritin’ et Route 23 North « .
Johnny Cash a un jour cité Yoakam comme son chanteur de country préféré. Chris Isaak l’a qualifié d’aussi bon auteur-compositeur que celui qui a jamais mis un stylo sur le papier. Time l’a surnommé « un homme de la Renaissance » et Vanity Fair a déclaré que « Yoakam enjambe le fossé entre la luxure du rock et la complainte de la country ». Outre ses racines bluegrass et honky-tonk, il a écrit ou repris de nombreuses chansons rockabilly à la Elvis Presley, notamment ses reprises de « Crazy Little Thing Called Love » de Queen en 1999 et de « Suspicious Minds » de Presley en 1992. Il a enregistré une reprise de « Train in Vain » des Clash en 1997, une reprise de la chanson « Truckin' » de Grateful Dead, ainsi que « I Want You to Want Me » de Cheap Trick. Il n’a jamais été associé uniquement à la musique country ; lors de ses premières tournées, il a joué avec des groupes de punk hardcore comme Hüsker Dü, et a donné de nombreux concerts autour de Los Angeles avec des groupes de roots/punk/rock & roll. Ses disques de la période intermédiaire à plus tardive l’ont vu se ramifier vers différents styles, couvrant le rock & roll, le punk, les années 1960, le « boogie » basé sur le blues comme ZZ Top, et écrivant des chansons plus aventureuses comme « A Thousand Miles From Nowhere ». En 2003, il assure les chœurs sur le dernier album de Warren Zevon, The Wind.
En 2000, Yoakam sort dwightyoakamacoustic.net, un album comprenant des versions acoustiques en solo de plusieurs de ses tubes.
2005 a vu la sortie de l’album Blame the Vain, bien accueilli par la critique, sur New West Records. Il sort également un album dédié à Buck Owens, Dwight Sings Buck, le 23 octobre 2007. Son duo avec Michelle Branch, une chanson intitulée « Long Goodbye », a été publié en téléchargement gratuit sur son site officiel au début de 2011.
En juillet 2011, Yoakam a re-signé avec Warner Bros. Nashville et a annoncé son intention de sortir un nouvel album. 3 Pears est sorti le 18 septembre 2012 avec douze nouveaux titres. Produit par ses soins, il comprend une collaboration avec Beck. 3 Pears est sorti avec un accueil critique retentissant et lui a valu le meilleur démarrage de sa carrière dans les classements Billboard 200 et Billboard Country Albums. 3 Pears a atteint la première place du classement Americana Radio le 29 octobre 2012 et a ensuite battu le record de 2012 pour le plus grand nombre de semaines à la première place sur Americana Radio. À la fin de l’année 2012, il a été nommé sur les listes annuelles de best of par NPR, Rolling Stone, American Songwriter, AOL’s The Boot, Entertainment Weekly, The Village Voice et Rhapsody, et a été inclus dans plus de listes de critiques « best of 2012 » que tout autre artiste du genre country.
En juin 2014, Rolling Stone a classé la chanson « Guitars, Cadillacs » n° 94 dans sa liste des 100 plus grandes chansons country.
En février 2015, Yoakam a annoncé un nouvel album studio, intitulé Second Hand Heart et sorti le 14 avril. En 2016, il a soutenu l’album en se produisant au C2C : Country to Country festival en Europe. Il s’est produit aux Americana Music Honors & Awards, annonçant qu’il travaillait sur un nouvel album composé uniquement de chansons bluegrass. L’album, Swimmin’ Pools, Movie Stars…, est sorti en septembre 2016.
En 2018, Yoakam s’est lancé dans le LSD Tour avec Lucinda Williams et Steve Earle.