EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables graves suivants sont décrits ailleurs dans la notice :
- Hépatotoxicité
- Immunosuppression
- Suppression de la moelle osseuse
- Syndrome de Stevens-.Johnson et nécrolyse épidermique toxique
- Névropathie périphérique
- Maladie pulmonaire interstitielle
Expérience des essais cliniques
Parce que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les études cliniques d’un médicament ne peuvent être directement comparés aux taux des études cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
Dans les études cliniques (essais 1, 2 et 3), 1 865 patients ont été traités par ARAVA administré soit en monothérapie, soit en association avec le méthotrexate ou la sulfasalazine. Les patients étaient âgés de 19 à 85 ans, l’âge médian global étant de 58 ans. La durée moyenne de la PR était de 6 ans, allant de 0 à 45 ans.
Élévation des enzymes hépatiques
Le traitement par ARAVA a été associé à des élévations des enzymes hépatiques, principalement l’ALT et l’AST, chez un nombre significatif de patients ;ces effets étaient généralement réversibles. La plupart des élévations des transaminases étaient légères( ≤ 2 fois la LSN) et se sont généralement résolues pendant la poursuite du traitement. Des élévations marquées ( > 3 fois la LSN) sont survenues peu fréquemment et se sont inversées avec la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement. Le tableau 1 montre les élévations des enzymes hépatiques observées lors de la surveillance mensuelle dans les essais cliniques Trial 1 et Trial 2.Il est à noter que l’absence d’utilisation de folates dans l’essai 3 était associée à une incidence considérablement plus élevée d’élévation des enzymes hépatiques sous méthotrexate.
Tableau 1 : Élévations des enzymes hépatiques > 3-fold UpperLimits of Normal (ULN) chez les patients atteints de PR dans les essais 1, 2, et 3**
| Essai 1 | Essai 2 | Essai 3* | ||||||
| ARAVA 20 mg/jour (n= 182) |
PL (n=118) |
MTX 7.5 – 15 mg/semaine (n=182) |
ARAVA 20mg/jour (n=133) |
PL (n=92) |
SSZ 2.0 g/jour (n=133) |
ARAVA 20 mg/jour (n=501) |
MTX 7.5 – 15 mg/semaine (n=498) |
ALT (SGPT) > 3-fold ULN (n %) | 8 (4,4) | 3 (2,5) | 5 (2,7) | 2 (1.5) | 1 (1,1) | 2 (1,5) | 13 (2,6) | 83 (16.7) |
| Enversé à ≤ 2 fois la LSN : | 8 | 3 | 5 | 2 | 1 | 2 | 12 | 82 | Temps de l’élévation | 0-3 Mois | 6 | 1 | 1 | 2 | 1 | 2 | 7 | 27 | 4-6 Mois | 1 | 1 | 3 | – | – | – | 1 | 34 | 7-9 mois | 1 | 1 | 1 | – | – | – | – | – | -. | 16 |
| 10-12 mois | – | – | – | – | – | 5 | 6 | MTX =méthotrexate, PL =placebo, SSZ = sulfasalazine, ULN = limite supérieure de la normale *Seulement 10 % des patients de l’essai 3 ont reçu des folates. Tous les patients de l’essai 1 ont reçu des folates. |
Dans une étude de 6 mois portant sur 263 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active persistante malgré la méthotrexathérapie et présentant des ALT normales, ARAVA a été administré à un groupe de 130 patients en commençant par 10 mg par jour et en augmentant à 20 mg selon les besoins. Une augmentation de l’ALT supérieure ou égale à trois fois la LSN a été observée chez3,8 % des patients par rapport à 0,8 % chez 133 patients poursuivis sous méthotrexate avec placebo.
Réactions indésirables les plus fréquentes
Les réactions indésirables les plus fréquentes chez les patients atteints de PR traités par ARAVA comprennent la diarrhée, l’élévation des enzymes hépatiques (ALT et AST), l’alopécie et les éruptions cutanées. Le tableau 2 présente les effets indésirables les plus fréquents dans les études contrôlées chez les patients atteints de PR à un an ( ≥ 5 % dans tout groupe de traitement par ARAVA).
Tableau 2 : Pourcentage de patients présentant des effets indésirables ≥ 5% dans tout groupe traité par ARAVA dans toutes les études sur la PR chez les patients atteints de PR
| Placebo-.Essais contrôlés | Active-Controlled Trials | Toutes les études sur la PR | |||||||||||||
| Essai 1 et 2 | Essai 3 1 | ||||||||||||||
| ARAVA 20 mg/jour (N=315) |
PL (N=210) |
SSZ 2.0g/jour (N=133) |
MTX 7,5 – 15 mg/semaine (N=182) |
ARAVA 20 mg/jour (N=501) |
MTX 7.5 – 15 mg/semaine (N=498) |
ARAVA (N=1339)2 |
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| Diarrhée | 27% | 12% | 10% | 20% | 22% | 10% | 17% | ||||||||
| Maux de tête | 13% | 11% | 12% | 21% | 10% | 8% | 7% | ||||||||
| 13% | 11% | 19% | 18% | 13% | 18% | 9% | |||||||||
| Rash | 12% | 7% | 11% | 9% | 11% | 10% | 10% | Enzymes hépatiques anormales | 10% | 2% | 4% | 10% | 6% | 17% | 5% |
| 9% | 1% | 6% | 6% | 17% | 10% | ||||||||||
| 9% | 4% | 3% | 10% | 4% | 10% | 6% | 4% | 5% | 6% | 3% | 3% | Douleurs dorsales | 6% | 3% | 4% | 9% | 8% | 7% | 5% | GI/douleurs abdominales | 6% | 4% | 7% | 8% | 8% | 5% | Douleurs abdominales | 5% | 4% | 4% | 8% | 6% | 4% | 6% | Réaction allergique | 5% | 2% | 0% | 6% | 1% | 2% | 2% |
| Bronchite | 5% | 2% | 4% | 7% | 8% | 7% | 7% | ||||||||
| Etourdissements | 5% | 3% | 6% | 5% | 7% | 6% | 4% | ||||||||
| Ulcérations buccales | 5% | 4% | 3% | 10% | 3% | 6% | 3% | Prurit | 5% | 2% | 3% | 2% | 6% | 2% | 4% | Rhinite | 5% | 2% | 4% | 3% | 2% | 2% | 2% | Vomissements | 5% | 4% | 4% | 3% | 3% | 3% | 3% |
| Ténosynovite | 2% | 0% | 1% | 2% | 5% | 1% | 3% | MTX =méthotrexate, PL =placebo, SSZ = sulfasalazine 1 Seulement 10 % des patients de l’essai 3 ont reçu des folates. Tous les patients de l’essai 1 ont reçu des folates ; aucun patient de l’essai 2 n’a reçu de folates. 2Comprend tous les essais contrôlés et non contrôlés avec ARAVA(durée jusqu’à 12 mois). 3L’hypertension artérielle en tant que condition préexistante était surreprésentée dans tous les groupes de traitement par ARAVA dans les essais de phase III |
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Les événements indésirables au cours d’une deuxième année de traitement par ARAVA dans les essais cliniques étaient cohérents avec ceux observés au cours de la première année de traitement et sont survenus à une incidence similaire ou inférieure.
Effets indésirables moins fréquents
En outre, dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables suivants sont survenus à une incidence plus élevée dans le groupe de traitement par ARAVA que dans le groupe placebo. Ces événements indésirables ont été jugés possiblement liés au médicament à l’étude.
Système sanguin et lymphatique : leucocytose, thrombocytopénie ;
Cardiovasculaire : douleur thoracique, palpitation, thrombophlébite de la jambe, varices ;
OEil : vision trouble, trouble oculaire, œdème papillaire, trouble rétinien, hémorragie rétinienne ;
Gastro-intestinal : phosphatase alcaline augmentée, anorexie, bilirubinémie, flatulence, gamma-GT augmentée, glande salivaire hypertrophiée, mal de gorge, vomissements, bouche sèche;
Troubles généraux : malaise;
Système immunitaire : réaction anaphylactique;
Infection : abcès, syndrome grippal, moniliase vaginale;
Système nerveux : vertiges, céphalées, somnolence;
Système respiratoire : dyspnée;
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-approbation d’ARAVA. Comme ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.
Système sanguin et lymphatique : agranulocytose, leucopénie, neutropénie, pancytopénie ;
Infection : infections opportunistes, infections sévères, y compris septicémie ;
Gastro-intestinal : nécrose hépatique aiguë, hépatite, ictère/cholestase, pancréatite ; lésions hépatiques graves telles que l’insuffisance hépatique
Système immunitaire : angioedème;
Système nerveux : neuropathie périphérique;
Respiratoire : pneumopathie interstitielle, y compris pneumopathie interstitielle et fibrose pulmonaire, pouvant être fatale;
Peau et appendices : érythème polymorphe,syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, vasculite, y compris vasculite nécrosante cutanée, lupus érythémateux cutané, psoriasis pustuleux ou aggravation du psoriasis.
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