Xantoma

¿Está usted seguro del diagnóstico?

A qué debe estar atento en la historia

Los xantomas son máculas, pápulas, nódulos o placas que se distinguen por un color amarillo debido al lípido que se encuentra dentro de las células espumosas que son el sello histológico de estas lesiones. Las lesiones xantomatosas son de dos tipos: los xantomas propiamente dichos, que se discuten aquí y en las subsecciones siguientes; y los xantogranulomas que se discuten en detalle en otra sección.

La mayoría de los xantomas están asociados a trastornos del metabolismo, el contenido o la estructura de las lipoproteínas. Pueden clasificarse en grupos morfológicos, cada uno con asociaciones clínicas distintivas: eruptivos, tendinosos, tuberosos, planos y xantelasma.

• Como su nombre indica, los xantomas eruptivos se desarrollan rápidamente en cultivos o duchas. Estas pápulas dérmicas de color rojo-amarillo pueden ser bastante inflamatorias en su fase aguda, causando prurito y sensibilidad (Figura 1, Figura 2, Figura 3).

• De crecimiento lento y a veces de aspecto sutil al principio de su curso, los xantomas tendinosos se presentan como nódulos subcutáneos de firmes a duros con piel suprayacente normal, con predilección por los tendones de Aquiles y los tendones extensores de los dedos (Figura 4).

• Los xantomas tuberosos son pápulas o nódulos que suelen aparecer en los codos, las rodillas y las nalgas y, con menor frecuencia, en otras zonas (Figura 5, Figura 6).

• Los xantomas planos o planares son lesiones con una morfología relativamente plana y, por lo tanto, pueden aparecer de forma temprana como máculas. Incluye varios subconjuntos bien definidos, algunos patognomónicos de enfermedades específicas: xantomas intertriginosos, xantomas del pliegue palmar, xantomas planos de colestasis, xantoma plano difuso y xantelasma (considerado por separado más adelante)

• El xantelasma, también llamado xantelasma palpebral, aparece como máculas o placas de color amarillo a gris en los párpados y la piel periorbital. Son los xantomas más comunes y menos específicos (figura 7).

Figura 1.

Figura 2.

Figura 3.

Figura 4.

Figura 5.

Figura 6.

Figura 7.

Mencionados sólo para proporcionar un contraste, los xantogranulomas están asociados a trastornos de la proliferación histiocítica (no a anomalías de las lipoproteínas). Se puede encontrar más información sobre ellos en otras secciones dedicadas.

Hallazgos característicos en la exploración física

Cada tipo de xantoma tiene una morfología distintiva que puede ayudar al diagnóstico mediante la exploración clínica. Todos están unificados por un componente amarillo impartido por los lípidos de las células espumosas. Los xantomas eruptivos aparecen como pápulas dérmicas rojo-amarillentas, de 1 a 4 mm de tamaño, con predilección por las superficies extensoras de las manos, los brazos, las rodillas y las nalgas. Los xantomas tendinosos se manifiestan como nódulos subcutáneos entre firmes y duros, con una piel suprayacente normal. Suelen encontrarse sobre el tendón de Aquiles y los tendones extensores de la mano.

Los xantomas tubulares son nódulos subcutáneos en las superficies extensoras de los codos, las rodillas, los nudillos y las nalgas. Los xantomas planos aparecen como máculas o placas dérmicas bien circunscritas (excepto en el caso del xantoma plano difuso), no inflamatorias. Los xantelasmas son máculas o placas de color amarillo-gris presentes en los párpados y en la piel periorbital.

Resultados esperados de los estudios diagnósticos

Histopatología

La característica histopatológica distintiva de todos los xantomas es la presencia de células espumosas dentro de la dermis. Estas células representan macrófagos que han fagocitado lípidos. Estas células se tiñen positivamente para los lípidos con tinciones especiales (Oil-red-O).

Algunos subtipos pueden tener características histológicas que pueden ayudar a confirmar el diagnóstico clínico. Por ejemplo, los xantomas eruptivos, especialmente en sus fases aguda e inflamatoria, pueden tener un infiltrado celular inflamatorio compuesto por linfocitos, histiocitos (con la presencia de células gigantes) y neutrófilos.

Los xantomas tendinosos (y algunos xantomas tuberosos) pueden poseer hendiduras de colesterol que se tiñen positivamente con tinciones especiales (tinción de Schultz) y son doblemente refractarios.

Pruebas serológicas

Los pacientes con un xantoma deberían realizarse un perfil lipídico (o de lipoproteínas) en ayunas, especialmente porque muchos de ellos son diagnósticos de anomalías específicas de las lipoproteínas:

Los xantomas eruptivos se producen en el contexto de la quilomicronemia (p. ej., la deficiencia de lipoproteína lipasa) en la que los pacientes tienen los quilomicrones (y, por tanto, los triglicéridos) notablemente elevados.

Los xantomas tendinosos se producen en el entorno de lipoproteínas de baja densidad o colesterol elevados (p. ej, hipercolesterolemia familiar heterocigota y, con menor frecuencia, con colestanolemia o sitosterolemia). Los xantomas intertriginosos son patognomónicos de la hipercolesterolemia familiar homocigótica.

Los xantomas del pliegue palmar (especialmente concurrentes con los xantomas tuberosos del codo) son patognomónicos de la enfermedad de eliminación de remanentes o de la disbetalipoproteinemia. Para los pacientes con xantomas planos difusos y normolipémicos, una evaluación para valorar la discrasia de células plasmáticas subyacente, el mieloma múltiple o el linfoma debe incluir un recuento sanguíneo completo con diferencial, una electroforesis de proteínas en suero y una electroforesis de proteínas en orina.

Confirmación del diagnóstico

Cada subtipo de xantoma, con su morfología única, tiene su propio conjunto de imitaciones clínicas. A continuación se incluyen algunos de los elementos comúnmente encontrados en el diagnóstico diferencial de las lesiones xantomatosas:

• Los xantomas eruptivos, especialmente durante la fase inflamatoria aguda, pueden imitar el acné, el molusco y las reacciones a medicamentos.

• Los xantomas tendinosos y tuberosos pueden confundirse con quistes, lipomas y otras neoplasias benignas.

• Los xantomas planos pueden confundirse con amilodiosis, sarcoidosis y pseudoxantoma elástico.

• El xantelasma debe diferenciarse de los tumores anexiales y del xantogranuloma necrobiótico.

¿Quién tiene riesgo de desarrollar esta enfermedad?

Aquellos con trastornos subyacentes del metabolismo de las lipoproteínas ya sean primarios o secundarios.

Los xantomas eruptivos son patognomónicos de la quilomicronemia, que puede ser primaria o secundaria. Los trastornos primarios incluyen la deficiencia de lipoproteína lipasa y la hiperlipoproteinemia familiar tipo V. Los factores secundarios incluyen la diabetes mellitus, el síndrome nefrótico, el hipotiroidismo y la enfermedad de almacenamiento de glucógeno de tipo I. Los fármacos y las ingestas pueden inducir quilomicronemia, como el alcohol, los retinoides, los estrógenos, los antipsicóticos y los inhibidores de la proteasa.

Los xantomas tendinosos se asocian a: hipercolesterolemia familiar heterocigota y homocigota (HF). La forma heterocigota es, con mucho, más común, con aproximadamente 1 de cada 500 individuos afectados. La incidencia de la forma homocigota de HF es de 1 individuo por cada millón.

El xantoma tuberoso se asocia comúnmente con la enfermedad de eliminación de remanentes o disbetalipoproteinemia. A menudo, el síndrome clínico de la disbetalipoproteinemia se desenmascara en presencia de una anomalía adicional caracterizada por la sobreproducción de VLDL como la diabetes mellitus, la obesidad o el hipotiroidismo.

Los xantomas planos o planares abarcan varias subcategorías distintas de lesiones, cada una de ellas asociada a trastornos únicos. Los xantomas intertriginosos son patognomónicos de la hipercolesterolemia familiar homocigótica. Los xantomas del pliegue palmar se asocian a la disbetalipoproteinemia. Los xantomas planos de la colestasis se asocian a obstrucciones primarias o secundarias del sistema biliar. Los xantomas planares difusos se asocian a paraproteinemias, incluyendo el mieloma, y la leucemia y el linfoma.

El xantelasma puede estar asociado al metabolismo normal de los lípidos, así como al metabolismo desordenado de las lipoproteínas (incluyendo la HF homocigótica y heterocigótica y la disbetalipoproteinemia).

¿Cuál es la causa de la enfermedad?

Etiología

Patofisiología

Los xantomas son una expresión cutánea de un metabolismo, contenido o estructura anormal de las lipoproteínas, que conduce a la acumulación de lipoproteínas en el plasma y/o al depósito de lipoproteínas o sus componentes en los tejidos. En la dermis, el tejido subcutáneo y los tendones, el resultado final es la transformación de los macrófagos en células espumosas cargadas de lípidos y la formación de lesiones xantomatosas.

La clave para comprender las diferencias entre las distintas lesiones xantomatosas es entender el metabolismo de las lipoproteínas. La función principal de las partículas de lipoproteínas es transportar lípidos dentro del plasma. Los triglicéridos y los colesteroles son transportados dentro del núcleo hidrofóbico de la partícula, mientras que la superficie hidrofílica está compuesta por fosfolípidos y apolipoproteínas.

La vía exógena del metabolismo de las lipoproteínas comienza con los triglicéridos de la dieta transportados a los enterocitos como ácidos grasos libres y monoglicéridos. En el enterocito estos constituyentes se reforman en triglicéridos, que posteriormente se combinan con colesterol no esterificado, fosfolípidos y apolipoproteínas para formar quilomicrones.

Las apolipoproteínas actúan como cofactores y receptores para las funciones metabólicas y el tráfico de los quilomicrones. La principal apolipoproteína presente en el quilomicrón es la B48. Sin embargo, las apolipoproteínas C y E actúan como cofactores y moléculas de tráfico, respectivamente. La vía endógena comienza en el hígado e implica la exportación de partículas de triglicéridos y colesterol recién sintetizadas o recicladas. En el hígado se producen moléculas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Son partículas ricas en triglicéridos que contienen relativamente más colesterol que el quilomicrón. La molécula VLDL contiene la molécula Apoliproteína-100 como apolipoproteína predominante. Al igual que los quilomicrones, una vez que las VLDL salen del hígado viajan por la circulación periférica donde la lipoproteína lipasa actúa sobre sus elementos triglicéridos. A medida que los triglicéridos se eliminan de las VLDL, se forman partículas residuales denominadas remanentes de VLDL que continúan viajando por la circulación.

Los remanentes de VLDL se eliminan de la circulación por la interacción de la apolipoproteína-E, y la apolipoproteína-100 con los receptores de los hepatocitos. Tras el reconocimiento de las apolipoproteínas por los receptores de los hepatocitos, los restos de VLDL se internalizan. Muchas moléculas de VLDL se degradan dentro de los hepatocitos hasta convertirse en lípidos constitutivos; sin embargo, una parte de estas partículas interactúa con la lipasa hepática, que elimina los triglicéridos residuales y convierte las VLDL en LDL.

Las partículas de VLDL transportan la mayor parte del colesterol presente en el suero en ayunas. Están asociadas a la apolipoproteína-100 que, a su vez, es reconocida por los receptores de LDL. Tres cuartas partes de las LDL son eliminadas de la circulación por los receptores de LDL de los hepatocitos. La fracción restante es eliminada por los tejidos periféricos a través de vías no mediadas por receptores.

La identificación de estos pacientes y el tratamiento sistémico dirigido a normalizar los niveles plasmáticos de lípidos es importante, ya que el depósito de estos lípidos en los tejidos, promueve la enfermedad aterosclerótica.

Opciones de tratamiento

Medicamentos sistémicos para disminuir los lípidos plasmáticos

– Ácidos fíbricos

– Niacina

– Inhibidores de la HMG CoA reductasa (Estatinas)

– Secuestrantes de ácidos biliares

– Ezetemiba

Quirúrgico Tratamientos de las lesiones xantomatosas

– Escisión quirúrgica

– Crioterapia

Abordaje terapéutico óptimo de esta enfermedad

El tratamiento de los xantomas está dirigido a corregir la anomalía lipídica subyacente. Los matices únicos del tratamiento se discuten en las secciones respectivas con más detalle. Puede ser necesario emplear una variedad de modalidades, incluyendo la modificación de la dieta, los medicamentos sistémicos y el tratamiento quirúrgico de las lesiones xantomatosas más grandes.

Manejo del paciente

El manejo de un paciente con una lesión xantomatosa es único para cada subtipo y se puede acceder a él en cada subsección. Sin embargo, vale la pena enfatizar algunos temas importantes y generales.

La identificación de la anomalía lipídica es quizás la contribución singular más importante para el cuidado de estos pacientes. Una vez identificada, se pueden utilizar los medicamentos sistémicos correctos y/o las modalidades físicas o las técnicas quirúrgicas. Una vez corregida la anomalía lipídica, cabe esperar que muchas de las lesiones cutáneas se resuelvan. Es importante destacar que, dado que muchas de estas condiciones confieren un riesgo elevado de enfermedad aterosclerótica, este riesgo también puede reducirse con el tratamiento.

Escenarios clínicos inusuales a tener en cuenta en el tratamiento de los pacientes

Cada tipo de lesión xantomatosa puede encontrarse en un escenario clínico único:

Se han descrito xantomas eruptivos en pacientes con hipertrigliceridemia tipo IV, hipotiroidismo, síndrome nefrótico y enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo I (enfermedad de von Gierke).

Se han descrito xantomas tendinosos en condiciones que inducen la elevación del colestanol (esteroles vegetales) la sobreproducción de apo-B, la disbetalipoproteinemia familiar, las disglobulinemias y la colestasis hepática. También se han descrito xantomas en personas con lípidos normales.

Se ha descrito xantelasma en pacientes sin ninguna elevación manifiesta de los niveles de lípidos, pero que son heterocigotos para el alelo anormal de la apolipoproteína E2. Estos pacientes no presentan las características bioquímicas o clínicas del síndrome clínico de disbetalipoproteinemia familiar, que se manifiesta en algunas personas homocigotas para la apolipoproteína-E2. No está claro si estos pacientes tienen un riesgo elevado de aterosclerosis.

¿Cuál es la evidencia?

Cruz, PD, East, C, Bergstresser, PR. «Xantomas dérmicos, subcutáneos y tendinosos: marcadores diagnósticos de trastornos lipoproteicos específicos». J Am Acad Dermatol. vol. 19. 1988. pp. 95-111. (Se presenta una revisión de las manifestaciones dermatológicas de los distintos tipos de xantomas.)

Elder, DE. «Histopatología de la piel de Lever». 2005. (Se revisan las características histológicas más destacadas del xantoma.)

Kasper, DL, Harrison, TR. «Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas, en Principios de medicina interna de Harrison». 2005. (Una revisión del metabolismo de las lipoproteínas y el tratamiento de la hiperlipidemia.)

Gómez, JA, Gónzalez, MJ, de Moragas, JM, Serrat, J, Gónzalez-Sastre, F, Pérez, M. «Fenotipos de apolipoproteína E, composición lipoproteica y xantelasmas». Arch Dermatol. vol. 125. 1989. pp. 1281-2. Aunque casi la mitad de los pacientes con xantelasma son normolipémicos, algunos pacientes son portadores heterocigotos del alelo anormal apolipoproteína E2. No está claro si estos pacientes tienen un mayor riesgo de aterosclerosis.

Bergman, R. «The pathogenesis and clinical significance of xanthelasma palpebrarum». J Am Acad Dermatol. vol. 30. 1994. pp. 236-42. En este estudio de pacientes con xantelasma se descubrió que casi la mitad de los pacientes eran hiperlipidémicos. Ilustra la necesidad de examinar a los pacientes con xantelasma, especialmente a los que son jóvenes.

Goodman, LS. «Bases farmacológicas de la terapéutica de Goodman y Gilman». 2011. Una revisión de las distintas opciones de tratamiento de la hiperlipidemia.