FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
El valaciclovir es un fármaco antiviral activo frente a los virus α-herpes .
Farmacocinética
Se ha investigado la farmacocinética de valaciclovir y aciclovir tras la administración oral de VALTREX en 14 ensayos con voluntarios en los que participaron 283 adultos y en 3 ensayos en los que participaron 112 sujetos pediátricos de entre 1 mes y menos de 12 años.
Farmacocinética en adultos
Absorción y biodisponibilidad
Después de la administración oral, el clorhidrato de valaciclovir se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y se convierte casi completamente en aciclovir y L-valina por el metabolismo intestinal y/o hepático de primer paso.
La biodisponibilidad absoluta de aciclovir tras la administración de VALTREX es del 54,5% ± 9,1%, según se determinó tras una dosis oral de 1 gramo de VALTREX y una dosis intravenosa de 350 mg de aciclovir en 12 voluntarios sanos. La biodisponibilidad de aciclovir a partir de la administración de VALTREX no se ve alterada por la administración con alimentos (30 minutos después de un desayuno de 873 Kcal, que incluía 51 gramos de grasa).
Las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos de aciclovir tras la administración de VALTREX a voluntarios adultos sanos se presentan en la Tabla 3. Hubo un aumento menos que proporcional a la dosis en la concentración máxima de aciclovir (Cmáx) y en el área bajo la curva de concentración-tiempo de aciclovir (AUC) después de la administración de una dosis única y de múltiples dosis (4 veces al día) de VALTREX de dosis entre 250 mg y 1 gramo.
No hay acumulación de aciclovir después de la administración de valaciclovir en los regímenes de dosis recomendados en adultos con función renal normal.
Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos medios (±SD) de aciclovir en plasma tras la administración de VALTREX a voluntarios adultos sanos
Distribución
La unión de valaciclovir a las proteínas plasmáticas humanas oscila entre el 13,5% y el 17,9%. La unión de aciclovir a las proteínas plasmáticas humanas oscila entre el 9% y el 33%.
Metabolismo
Valaciclovir se convierte en aciclovir y L-valina mediante el metabolismo intestinal y/o hepático de primer paso. El aciclovir se convierte en pequeña medida en metabolitos inactivos por la aldehído oxidasa y por la alcohol y aldehído deshidrogenasa. Ni el valaciclovir ni el aciclovir son metabolizados por las enzimas del citocromo P450. Las concentraciones plasmáticas de valaciclovir no convertido son bajas y transitorias, y generalmente no son cuantificables a las 3 horas de la administración. Las concentraciones plasmáticas máximas de valaciclovir son generalmente inferiores a 0,5 mcg/mL en todas las dosis. Tras la administración de una dosis única de 1 gramo de VALTREX, las concentraciones plasmáticas medias de valaciclovir observadas fueron de 0,5, 0,4 y 0,8 mcg/mL en sujetos con disfunción hepática, insuficiencia renal y en sujetos sanos que recibieron cimetidina y probenecid de forma concomitante, respectivamente.
Eliminación
La disposición farmacocinética del aciclovir administrado por valaciclovir es consistente con la experiencia previa del aciclovir intravenoso y oral. Tras la administración oral de una dosis única de 1 gramo de valaciclovir radiomarcado a 4 sujetos sanos, el 46% y el 47% de la radiactividad administrada se recuperó en la orina y en las heces, respectivamente, en 96 horas. El aciclovir representó el 89% de la radiactividad excretada en la orina. El aclaramiento renal de aciclovir tras la administración de una dosis única de 1 gramo de VALTREX a 12 sujetos sanos fue de aproximadamente 255 ± 86 mL/min, lo que representa el 42% del aclaramiento plasmático aparente total de aciclovir.
La semivida de eliminación plasmática de aciclovir fue normalmente de 2,5 a 3.3 horas en todos los ensayos de VALTREX en sujetos con función renal normal.
Poblaciones específicas
Pacientes con insuficiencia renal
Se recomienda la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Después de la administración de VALTREX a sujetos con insuficiencia renal terminal, la semivida media de aciclovir es de aproximadamente 14 horas. Durante la hemodiálisis, la vida media del aciclovir es de aproximadamente 4 horas. Aproximadamente un tercio del aciclovir en el cuerpo se elimina por diálisis durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas. El aclaramiento plasmático aparente de aciclovir en sujetos en diálisis fue de 86,3 ± 21,3 mL/min/1,73 m2 en comparación con 679,16 ± 162,76 mL/min/1,73 m2 en sujetos sanos.
Pacientes con insuficiencia hepática
La administración de VALTREX a sujetos con enfermedad hepática moderada (cirrosis probada por biopsia) o grave (con y sin ascitis y cirrosis probada por biopsia) indicó que la tasa pero no el grado de conversión de valaciclovir en aciclovir se reduce, y la vida media de aciclovir no se ve afectada. No se recomienda modificar la dosis en pacientes con cirrosis.
Pacientes con enfermedad por VIH-1
En 9 sujetos con enfermedad por VIH-1 y recuentos de células CD4+ inferiores a 150 células/mm3 que recibieron VALTREX a una dosis de 1 gramo 4 veces al día durante 30 días, la farmacocinética de valaciclovir y aciclovir no fue diferente de la observada en sujetos sanos.
Pacientes geriátricos
Después de la administración de una dosis única de 1 gramo de VALTREX en sujetos geriátricos sanos, la vida media del aciclovir fue de 3,11 ± 0,51 horas en comparación con 2,91 ± 0,63 horas en sujetos sanos adultos jóvenes. La farmacocinética del aciclovir después de la administración oral de una y varias dosis de VALTREX en sujetos geriátricos varió con la función renal. Puede ser necesaria una reducción de la dosis en pacientes geriátricos, dependiendo del estado renal subyacente del paciente.
Pacientes pediátricos
Se ha evaluado la farmacocinética del aciclovir en un total de 98 sujetos pediátricos (de 1 mes a menos de 12 años) tras la administración de la primera dosis de una suspensión oral extemporánea de valaciclovir . Las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos de aciclovir tras una dosis de 20 mg/kg se proporcionan en la Tabla 4.
Tabla 4. Estimaciones de los parámetros farmacocinéticos del aciclovir en el plasma tras la administración de una primera dosis de 20 mg/kg de valaciclovir en suspensión oral a sujetos pediátricos frente a una dosis única de 1 gramo de VAL. Cuando VALTREX se coadministra con antiácidos, cimetidina y/o probenicida, digoxina o diuréticos tiazídicos en pacientes con función renal normal, los efectos no se consideran de importancia clínica (véase más adelante). Por lo tanto, cuando VALTREX se coadministra con estos medicamentos en pacientes con función renal normal, no se recomienda un ajuste de la dosis.
Antacidos
La farmacocinética de aciclovir después de una dosis única de VALTREX (1 gramo) no se modificó por la coadministración de una dosis única de antiácidos (Al3+ o Mg++).
Cimetidina
La Cmáx y el AUC de aciclovir tras una dosis única de VALTREX (1 gramo) aumentaron un 8% y un 32%, respectivamente, tras una dosis única de cimetidina (800 mg).
Cimetidina más probenecid
La Cmáx y el AUC de aciclovir tras una dosis única de VALTREX (1 gramo) aumentaron un 30% y un 78%, respectivamente, tras una combinación de cimetidina y probenecid, principalmente debido a una reducción del aclaramiento renal de aciclovir.
Digoxina
La farmacocinética de la digoxina no se vio afectada por la coadministración de VALTREX 1 gramo 3 veces al día, y la farmacocinética del aciclovir tras una dosis única de VALTREX (1 gramo) no se modificó por la coadministración de digoxina (2 dosis de 0.75 mg).
Probenecid
La Cmáx y el AUC de aciclovir tras una dosis única de VALTREX (1 gramo) aumentaron un 22% y un 49%, respectivamente, después de probenecid (1 gramo).
Diuréticos tiazídicos
La farmacocinética de aciclovir después de una dosis única de VALTREX (1 gramo) no se modificó por la coadministración de múltiples dosis de diuréticos tiazídicos.
Microbiología
Mecanismo de acción
Valaciclovir es un inhibidor de la ADN polimerasa análogo a los desoxinucleósidos. El clorhidrato de valaciclovir se convierte rápidamente en aciclovir, que ha demostrado una actividad antiviral frente a los tipos 1 (VHS-1) y 2 (VHS-2) del VHS y el VZV tanto en cultivo celular como in vivo.
El aciclovir es un desoxinucleósido de purina sintético que es fosforilado intracelularmente por la timidina quinasa (TK; pUL23) codificada por el VHS o el VZV en monofosfato de aciclovir, un análogo del nucleótido. El monofosfato se convierte además en difosfato por la guanilato quinasa celular y en trifosfato por una serie de enzimas celulares. En los ensayos bioquímicos, el aciclovir trifosfato inhibe la replicación del ADN viral del α-herpes. Esto se consigue de 3 maneras: 1) inhibición competitiva de la ADN polimerasa viral, 2) incorporación y terminación de la cadena de ADN viral en crecimiento, y 3) inactivación de la ADN polimerasa viral. La mayor actividad antiviral del aciclovir frente al VHS en comparación con el VZV se debe a su fosforilación más eficiente por parte de la TK viral.
Actividad antiviral
La relación cuantitativa entre la susceptibilidad de los herpesvirus a los antivirales en los cultivos celulares y la respuesta clínica a la terapia no se ha establecido en humanos, y las pruebas de sensibilidad al virus no se han estandarizado. Los resultados de las pruebas de sensibilidad, expresados como la concentración de fármaco necesaria para inhibir en un 50% el crecimiento del virus en el cultivo celular (EC50), varían enormemente dependiendo de una serie de factores. Utilizando ensayos de reducción de placas, los valores de EC50 contra aislados del virus del herpes simple van de 0,09 a 60 microM (0,02 a 13,5 mcg/mL) para el VHS-1 y de 0,04 a 44 microM (0,01 a 9,9 mcg/mL) para el VHS-2. Los valores de EC50 para el aciclovir contra la mayoría de las cepas de laboratorio y los aislamientos clínicos del VZV oscilan entre 0,53 y 48 microM (0,12 a 10,8 mcg/mL). Aciclovir también demuestra actividad frente a la cepa vacunal Oka del VZV con un valor medio de EC50 de 6 microM (1,35 mcg/mL).
Resistencia
En cultivo celular
Se aislaron cepas de VHS-1, VHS-2 y VZV resistentes a aciclovir en cultivo celular. El VHS y el VZV resistentes al aciclovir fueron el resultado de mutaciones en los genes virales de la timidina quinasa (TK, pUL23) y de la ADN polimerasa (POL; pUL30). Los cambios de marco se aislaron comúnmente y dan lugar a un truncamiento prematuro del producto TK del VHS con la consiguiente disminución de la susceptibilidad al aciclovir. Las mutaciones en el gen de la TK vírica pueden dar lugar a una pérdida completa de la actividad de la TK (TK negativa), a niveles reducidos de actividad de la TK (TK parcial) o a una alteración de la capacidad de la TK vírica para fosforilar el fármaco sin una pérdida equivalente de la capacidad para fosforilar la timidina (TK alterada).
Pacientes infectados por el VHS
Se evaluaron aislados clínicos de VHS-1 y VHS-2 obtenidos de pacientes en los que había fracasado el tratamiento de sus infecciones por α-herpes virus para detectar cambios genotípicos en los genes TK y POL y para detectar la resistencia fenotípica al aciclovir. Se identificaron aislados de VHS con mutaciones de cambio de marco y sustituciones asociadas a la resistencia en TK y POL. Debe considerarse la posibilidad de resistencia viral a aciclovir en los pacientes que no responden o experimentan una excreción viral recurrente durante el tratamiento.
Resistencia cruzada
Se ha observado resistencia cruzada entre los aislados de VHS portadores de mutaciones de cambio de marco y sustituciones asociadas a la resistencia, que confieren una susceptibilidad reducida a penciclovir, famciclovir y foscarnet.
Estudios clínicos
Herpes labial (Herpes Labialis)
Se realizaron dos ensayos clínicos doblemente ciegos y controlados con placebo en 1.856 adultos y adolescentes sanos (de edad igual o superior a 12 años) con antecedentes de herpes labial recurrente. Los sujetos autoiniciaron el tratamiento en los primeros síntomas y antes de cualquier signo de herpes labial. La mayoría de los sujetos iniciaron el tratamiento dentro de las 2 horas siguientes a la aparición de los síntomas. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a VALTREX 2 gramos dos veces al día en el Día 1 seguido de placebo en el Día 2, VALTREX 2 gramos dos veces al día en el Día 1 seguido de 1 gramo dos veces al día en el Día 2, o placebo en los Días 1 y 2.
La duración media de los episodios de herpes labial fue aproximadamente 1 día más corta en los sujetos tratados en comparación con el placebo. La pauta de 2 días no ofreció beneficios adicionales sobre la pauta de 1 día.
No se observaron diferencias significativas entre los sujetos que recibieron VALTREX o placebo en la prevención de la progresión de las lesiones de herpes labial más allá de la fase papular.
Infecciones por herpes genital
Estado inicial
Seiscientos cuarenta y tres adultos inmunocompetentes con un primer episodio de herpes genital que se presentaron dentro de las 72 horas siguientes a la aparición de los síntomas fueron aleatorizados en un ensayo doble ciego para recibir durante 10 días VALTREX 1 gramo dos veces al día (n = 323) o aciclovir oral 200 mg 5 veces al día (n = 320). Para ambos grupos de tratamiento, la mediana del tiempo hasta la curación de la lesión fue de 9 días, la mediana del tiempo hasta el cese del dolor fue de 5 días y la mediana del tiempo hasta el cese de la excreción viral fue de 3 días.
Episodios recurrentes
Se realizaron tres ensayos doble ciego (2 de ellos controlados con placebo) en adultos inmunocompetentes con herpes genital recurrente. Los sujetos iniciaron por sí mismos el tratamiento dentro de las 24 horas siguientes al primer signo o síntoma de un episodio de herpes genital recurrente.
En 1 ensayo, los sujetos fueron aleatorizados para recibir 5 días de tratamiento con VALTREX 500 mg dos veces al día (n = 360) o con placebo (n = 259). La mediana del tiempo hasta la curación de la lesión fue de 4 días en el grupo que recibió VALTREX 500 mg frente a 6 días en el grupo de placebo, y la mediana del tiempo hasta el cese de la excreción viral en sujetos con al menos 1 cultivo positivo (42% de la población total del ensayo) fue de 2 días en el grupo que recibió VALTREX 500 mg frente a 4 días en el grupo de placebo. La mediana del tiempo hasta el cese del dolor fue de 3 días en el grupo que recibió VALTREX 500 mg frente a 4 días en el grupo de placebo. Los resultados que apoyan la eficacia se repitieron en un segundo ensayo.
En un tercer ensayo, los sujetos fueron asignados al azar para recibir VALTREX 500 mg dos veces al día durante 5 días (n = 398) o VALTREX 500 mg dos veces al día durante 3 días (y el placebo correspondiente dos veces al día durante 2 días adicionales) (n = 402). La mediana del tiempo de curación de la lesión fue de aproximadamente 4½ días en ambos grupos de tratamiento. La mediana del tiempo hasta el cese del dolor fue de unos 3 días en ambos grupos de tratamiento.
Terapia supresora
Se realizaron dos ensayos clínicos, uno en adultos inmunocompetentes y otro en adultos infectados por el VIH-1.
En un ensayo doble ciego, de 12 meses de duración, controlado con placebo y activo, se inscribieron adultos inmunocompetentes con un historial de 6 o más recurrencias al año. Los resultados de la población general del ensayo se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5. Tasas de recidiva en adultos inmunocompetentes a los 6 y 12 meses
Los sujetos con 9 o menos recidivas al año mostraron resultados comparables con VALTREX 500 mg una vez al día.
En un segundo ensayo, 293 adultos infectados por el VIH-1 que seguían una terapia antirretroviral estable con un historial de 4 o más recurrencias de herpes anogenital al año fueron aleatorizados para recibir VALTREX 500 mg dos veces al día (n = 194) o un placebo equivalente (n = 99) durante 6 meses. La mediana de la duración del herpes genital recurrente en los sujetos inscritos fue de 8 años, y la mediana del número de recurrencias en el año anterior a la inscripción fue de 5. En general, la mediana del ARN del VIH-1 antes del ensayo fue de 2,6 log10 copias/mL. Entre los sujetos que recibieron VALTREX, la mediana del recuento de células CD4+ antes del ensayo fue de 336 células/mm3; el 11% tenía menos de 100 células/mm3, el 16% tenía entre 100 y 199 células/mm3, el 42% tenía entre 200 y 499 células/mm3 y el 31% tenía más o menos 500 células/mm3. Los resultados de la población general del ensayo se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6. Tasas de recurrencia en adultos infectados por el VIH-1 a los 6 meses
| Resultado | VALTREX 500 mg dos veces al día (n = 194) |
Placebo (n = 99) |
| Libre de recidivas | 65% | 26% |
| Recurrencias | 17% | 57% |
| Sin saber | 18% | 17% |
| a Incluye perdidas de seguimiento.seguimiento, discontinuaciones debidas a eventos adversos, y consentimiento retirado. | ||
Reducción de la transmisión del herpes genital
Un ensayo doble ciego, controlado con placebo para evaluar la transmisión del herpes genital se realizó en 1.484 parejas adultas monógamas, heterosexuales e inmunocompetentes. Las parejas eran discordantes para la infección por VHS-2. La pareja de origen tenía un historial de 9 o menos episodios de herpes genital por año. Ambos miembros de la pareja recibieron asesoramiento sobre prácticas sexuales seguras y se les aconsejó que utilizaran preservativos durante todo el periodo del ensayo. Las parejas de origen fueron asignadas al azar a un tratamiento con VALTREX 500 mg una vez al día o con placebo una vez al día durante 8 meses. El criterio de valoración primario de la eficacia fue la adquisición sintomática del VHS-2 en las parejas susceptibles. La adquisición global del VHS-2 se definió como la adquisición sintomática del VHS-2 y/o la seroconversión del VHS-2 en parejas susceptibles. Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 7.
Tabla 7. Porcentaje de parejas susceptibles que adquirieron el VHS-2 definido por los criterios de valoración primarios y secundarios seleccionados
Herpes Zoster
Se realizaron dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, en adultos inmunocompetentes con herpes zoster localizado. VALTREX se comparó con placebo en sujetos de menos de 50 años y con aciclovir oral en sujetos de más de 50 años. Todos los sujetos fueron tratados dentro de las 72 horas siguientes a la aparición de la erupción de zoster. En los sujetos de menos de 50 años, la mediana del tiempo transcurrido hasta el cese de la formación de nuevas lesiones fue de 2 días para los tratados con VALTREX en comparación con 3 días para los tratados con placebo. En los sujetos de más de 50 años, la mediana del tiempo hasta el cese de las nuevas lesiones fue de 3 días en los sujetos tratados con VALTREX o con aciclovir oral. En los sujetos de menos de 50 años, no se encontraron diferencias con respecto a la duración del dolor después de la curación (neuralgia posherpética) entre los receptores de VALTREX y de placebo. En los sujetos de más de 50 años, entre el 83% que informó de dolor después de la curación (neuralgia posherpética), la mediana de la duración del dolor después de la curación (IC del 95%) en días fue: 40 (31, 51), 43 (36, 55) y 59 (41, 77) para VALTREX de 7 días, VALTREX de 14 días y aciclovir oral de 7 días, respectivamente.
Varicela
El uso de VALTREX para el tratamiento de la varicela en sujetos pediátricos con edades comprendidas entre los 2 y los 18 años se basa en los datos farmacocinéticos de dosis única y de seguridad de dosis múltiples de un ensayo abierto con valaciclovir y se apoya en los datos de seguridad y eficacia extrapolados de 3 ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo que evalúan aciclovir oral en sujetos pediátricos.
El ensayo farmacocinético de dosis única y de seguridad de dosis múltiples incluyó a 27 sujetos pediátricos de 1 a menos de 12 años con sospecha clínica de infección por VZV. Cada sujeto fue dosificado con valaciclovir en suspensión oral, 20 mg/kg 3 veces al día durante 5 días. Las exposiciones sistémicas al aciclovir en sujetos pediátricos tras la suspensión oral de valaciclovir se compararon con las exposiciones sistémicas históricas al aciclovir en adultos inmunocompetentes que recibieron la forma de dosificación oral sólida de valaciclovir o aciclovir para el tratamiento del herpes zoster. Las exposiciones medias diarias previstas de aciclovir en sujetos pediátricos de todos los grupos de edad (de 1 a menos de 12 años) fueron inferiores (Cmáx: ↓13%, AUC: ↓30%) a las exposiciones medias diarias históricas en adultos que recibieron valaciclovir 1 gramo 3 veces al día, pero fueron superiores (AUC diario: 50%) a las exposiciones medias diarias históricas en adultos que recibieron aciclovir 800 mg 5 veces al día. Las exposiciones diarias proyectadas en sujetos pediátricos fueron mayores (AUC diario aproximadamente 100% mayor) que las exposiciones observadas en sujetos pediátricos inmunocompetentes que recibieron aciclovir 20 mg/kg 4 veces al día para el tratamiento de la varicela. Basándose en los datos farmacocinéticos y de seguridad de este ensayo y en los datos de seguridad y eficacia extrapolados de los ensayos de aciclovir, se recomienda el uso de valaciclovir oral 20 mg/kg 3 veces al día durante 5 días (sin exceder 1 gramo 3 veces al día) para el tratamiento de la varicela en pacientes pediátricos de 2 a menos de 18 años. Dado que no se ha establecido la eficacia y seguridad del aciclovir para el tratamiento de la varicela en niños menores de 2 años, los datos de eficacia no pueden extrapolarse para apoyar el tratamiento con valaciclovir en niños menores de 2 años con varicela. Tampoco se recomienda el uso de valaciclovir para el tratamiento del herpes zóster en niños porque no se dispone de datos de seguridad de hasta 7 días de duración.