Una nueva generación de fármacos para el dolor de cabeza

Peter Goadsby estaba sentado entre el público, intrigado. El estudiante de medicina australiano había acudido a Lund, Suecia, para asistir a una conferencia en junio de 1985. Estaba estudiando la migraña, y durante esta charla en particular sobre el sistema trigeminovascular -la red de nervios ligados a los vasos sanguíneos de la cabeza-, algo hizo clic. Se dio cuenta de que esta vía podría ser una forma de entender la migraña.

Se presentó al ponente, un médico del hospital universitario local llamado Lars Edvinsson. Mientras tomaban un café, ambos hablaron de los posibles biomarcadores de la migraña en el sistema trigeminovascular, incluida una molécula llamada péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) que se había descubierto unos años antes. El CGRP es un neuropéptido que las neuronas utilizan para comunicarse, y Edvinsson sospechaba que tenía un papel clave en la migraña. La conversación puso en marcha una asociación que sentó las bases clínicas de un tipo de fármaco que, 35 años después, está aliviando a las personas con migraña.

«Comenzó como una búsqueda de un marcador, de plantear la pregunta de qué podría estar implicado en el dolor», dice Goadsby, ahora neurólogo del King’s College de Londres. «Terminó siendo más grande que eso».

Desde 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ha aprobado seis fármacos que bloquean el CGRP o su receptor. Los fármacos tienen una eficacia similar a la de las terapias actuales, pero han tenido un impacto espectacular, gracias a su relativa falta de efectos secundarios y al hecho de que funcionan en muchas personas en las que otros fármacos fracasan. «No funcionan para todo el mundo ni mucho menos», dice Andrew Charles, neurólogo de la Universidad de California en Los Ángeles. «Pero el potencial de ese tipo de respuesta que cambia la vida es realmente algo que nunca había experimentado antes».

Los investigadores están ahora buscando tratar otros tipos de dolor de cabeza con los mismos fármacos dirigidos al CGRP. Pero a pesar del éxito de estos fármacos, el papel del CGRP en la migraña no se conoce del todo. Al estudiar cómo contribuye la molécula a la hipersensibilidad a las entradas sensoriales que caracteriza a la migraña, los investigadores están desentrañando los complejos fundamentos de la enfermedad, lo que podría conducir a más terapias para la migraña.

Común pero compleja

La migraña es un trastorno neurológico común, que afecta a cerca del 14% de la población mundial. También es muy debilitante. Los ataques de migraña pueden durar horas o incluso días, causando un dolor intenso, así como sensibilidad a la luz, el sonido, el olor y el tacto. A menudo hay que lidiar con náuseas y vómitos, y alrededor de una cuarta parte experimenta también alteraciones visuales conocidas como aura. En conjunto, la migraña ocupa el segundo lugar, después del dolor lumbar, en términos de años perdidos por discapacidad, y se calcula que los gastos médicos y la pérdida de productividad cuestan alrededor de 80.000 millones de dólares en Estados Unidos cada año. «No creo que se aprecie lo suficiente lo molesta que es la migraña», afirma Goadsby.

Desgraciadamente, como la migraña es tan compleja, ha resultado ser una enfermedad difícil de tratar. Muchas terapias para la migraña son medicamentos destinados a otras enfermedades. Los antidepresivos, los anticonvulsivos, los fármacos para reducir la presión arterial y la onabotulinumtoxina A -también conocida como Botox- se utilizan para prevenir la migraña. En la década de 1990 surgió una clase de fármacos específicos para la migraña, los triptanes. Éstos tratan los ataques en el momento en que se producen mediante la activación de los receptores de serotonina, y proporcionan al menos dos horas de alivio del dolor para hasta la mitad de las personas con migraña.

Los fármacos dirigidos al CGRP son igualmente eficaces. En quienes los toman para prevenir la migraña, hacen cesar casi por completo los ataques en un 25% de las personas, dice Edvinsson. Otro 50%, más o menos, presenta una mejora moderada, con menos ataques, y el resto no responde en absoluto. «En general, estos fármacos no son más eficaces que los que ya tenemos», afirma Jes Olesen, neurólogo de la Universidad de Copenhague. «Pero hay enormes ventajas con los nuevos fármacos».

Los fármacos anteriores conllevan un riesgo de efectos secundarios, e incluso los triptanes específicos para la migraña pueden causar náuseas, aumento del ritmo cardíaco y fatiga. Pero los fármacos dirigidos al CGRP utilizados hasta ahora para tratar los ataques agudos parecen causar sólo efectos secundarios menores, como el estreñimiento, en sólo una pequeña fracción de personas.

Sin embargo, existe cierta preocupación por el hecho de que, dado que el CGRP es también un potente dilatador de los vasos sanguíneos, su bloqueo podría aumentar el riesgo a largo plazo de sufrir un accidente cerebrovascular o un ataque cardíaco. «La mayor pregunta es si las personas que han tomado fármacos para el CGRP durante mucho tiempo sufren efectos secundarios cardiovasculares», afirma Susan Brain, farmacóloga del King’s College de Londres. Se han observado indicios de efectos cardiovasculares adversos en ratones, en los que se ha visto que el tratamiento con antagonistas de los receptores CGRP empeora el ictus1, pero los estudios realizados en personas aún no han detectado ningún problema. Como señala Brain, esto podría deberse a que la mayoría de las personas con migraña son menores de 50 años y, por tanto, comienzan el tratamiento con un riesgo relativamente bajo de enfermedad cardiovascular.

Otra ventaja de los fármacos dirigidos al CGRP es que explotan un mecanismo diferente al de las terapias anteriores. «Necesitamos muchos fármacos diferentes porque una talla no sirve para todos», afirma Olesen. Para las personas que han probado todos los demás fármacos contra la migraña sin éxito, los medicamentos que bloquean el CGRP podrían proporcionar el alivio que tanto necesitan.

El viaje del descubrimiento

Poco después del descubrimiento del CGRP en 1982, Edvinsson y otros investigadores descubrieron que estaba presente en la mitad de los nervios del ganglio del trigémino, una estructura de cuerpos celulares que se encuentra detrás de la cara y sirve como centro sensorial de la cara y la cabeza.

En aquel momento, se consideraba que la migraña era una enfermedad vascular, relacionada con la regulación del flujo sanguíneo en el cerebro. Como se sabía que el CGRP dilataba los vasos sanguíneos, Edvinsson razonó que la molécula podría estar relacionada con la migraña. Aunque las investigaciones indican ahora que la migraña es más bien de origen neurológico, el CGRP seguiría desempeñando un papel clave en la cefalea migrañosa.

Después de su encuentro en Lund, Goadsby trabajó con Edvinsson para pasar de estudiar modelos animales y muestras de tejido a pacientes. La pareja tomó muestras de sangre de la vena yugular de personas que experimentaban un ataque de migraña, y de nuevo cuando el dolor disminuía. Comprobaron que los niveles de CGRP se elevaban durante el ataque y volvían a la normalidad cuando éste terminaba2. Publicaron sus resultados en 1990, antes de reforzar la conexión tres años más tarde en un estudio que mostraba que el sumatriptán, uno de los nuevos fármacos triptanes para la migraña de la época, reduce los niveles de CGRP3.

La relación se cimentó aún más en 2002, cuando un equipo de investigadores desencadenó un ataque en personas susceptibles de padecer migraña mediante la inyección de CGRP4. «Cuando la sustancia puede hacer eso», dice Olesen, que formó parte del estudio, «entonces sabes que estás muy bien en el negocio.»

Dos años después, Olesen dirigió un estudio de prueba de concepto que demostraba que una pequeña molécula que bloquea el receptor del CGRP podía mitigar los síntomas de una crisis de migraña5. Posteriormente se identificaron otras moléculas similares y más eficaces, conocidas como gepants. Dos de ellas recibieron la aprobación de la FDA en diciembre de 2019 y febrero de 2020 para el tratamiento de la migraña aguda, en forma de píldoras que se toman por vía oral al inicio de un ataque. La FDA también ha aprobado cuatro anticuerpos monoclonales anti-CGRP para la prevención de la migraña: tres en 2018 y uno en febrero de 2020. Estos deben ser inyectados mensual o trimestralmente.

Descubriendo el mecanismo

Todos estos fármacos están diseñados para impedir que el CGRP llegue a su receptor, ya sea bloqueando el receptor o uniéndose al propio CGRP. Pero no se sabe exactamente cómo afecta esto a la migraña.

Aún se desconoce si los fármacos bloquean el CGRP en el sistema nervioso central (SNC; el cerebro y la médula espinal) o en el sistema nervioso periférico: no hay pruebas que apunten de forma concluyente en uno u otro sentido. Parece poco probable que el mecanismo fundamental de un trastorno tan complejo como la migraña resida sólo en los nervios periféricos, afirma Goadsby.

Los experimentos de Rodent sugieren que el CGRP sí actúa en el cerebro. Pero el SNC está protegido por la barrera hematoencefálica (BBB), que impide la entrada de partículas grandes -como los anticuerpos del CGRP-. Los gepants son considerablemente más pequeños: si los anticuerpos fueran del tamaño de un balón de fútbol americano, los gepants serían tan pequeños como un grano de arroz, afirma Edvinsson. Aun así, sólo una pequeña proporción de ellos atraviesa la BBB.

La mayoría de los investigadores de la migraña sospechan, por tanto, que estos fármacos interfieren con el CGRP fuera del SNC, como en los nervios del trigémino o en las meninges -las capas entre el cerebro y el cráneo-, donde podría originarse el dolor de la migraña.

Tal vez la teoría más sencilla es que el CGRP sensibiliza estos nervios periféricos, que a su vez envían señales al SNC que inducen el dolor y la sensibilidad a los estímulos sensoriales asociados a la migraña. La cuestión para los investigadores ahora es «cómo lo hace exactamente», dice Andrew Russo, neurocientífico de la Universidad de Iowa en Iowa City.

Una posibilidad es que cuando el CGRP se une a su receptor, sensibiliza los nervios aumentando su ritmo de disparo. Además, como proponen Russo y otros, el CGRP podría desencadenar una respuesta inflamatoria. Por ejemplo, el CGRP podría hacer que las células gliales (células no neuronales del sistema nervioso) y las células inmunitarias cercanas liberaran compuestos inflamatorios, como citoquinas. Estos compuestos podrían alterar el entorno de las terminaciones nerviosas y hacerlas más sensibles a la entrada sensorial. El CGRP también podría inducir la liberación de dichos compuestos a partir de las células vasculares de los vasos sanguíneos.

Además, el CGRP podría activar los receptores del dolor al dilatar los vasos sanguíneos. Cuando los vasos se dilatan en el ganglio del trigémino, dice Russo, podrían presionar los receptores del dolor en los nervios adyacentes. Estos receptores responden a la presión y liberan señales de dolor, que a su vez desencadenan la liberación de más CGRP en un bucle de retroalimentación.

Incluso el tracto gastrointestinal podría estar implicado en la forma en que el CGRP actúa en la migraña. En algunas personas, ciertos alimentos pueden provocar un ataque de migraña. El anticuerpo CGRP erenumab puede provocar estreñimiento, y un estudio del que es coautor Olesen demostró que la inyección de CGRP provocaba problemas gastrointestinales como la diarrea. «Es posible que el CGRP esté actuando en el tracto gastrointestinal, y que sea un desencadenante de los ataques en algunas personas», dice Greg Dussor, neurocientífico de la Universidad de Texas en Dallas.

Más allá de la migraña

A pesar de la persistente incertidumbre sobre cómo exactamente los fármacos dirigidos al CGRP alivian la migraña, los investigadores y los médicos están explorando si se puede hacer que funcionen más ampliamente. Por ejemplo, mientras que los anticuerpos contra el CGRP previenen los ataques de migraña y los gepants tratan los ataques agudos, al menos un fármaco podría hacer ambas cosas. En marzo, Biohaven Pharmaceuticals, de New Haven (Connecticut), reveló los prometedores resultados de un ensayo de fase III para la prevención de la migraña con rimegepant, un gepante ya aprobado para tratar la migraña aguda. A diferencia de los anticuerpos, que deben inyectarse, el rimegepant se presenta en forma de píldora, y sería más fácil de tomar. «Esto empieza a difuminar la distinción entre el tratamiento agudo y el preventivo», dice Charles.

Los investigadores también están explorando el uso de fármacos dirigidos al CGRP en niños con migraña. Actualmente se están reclutando ensayos clínicos del anticuerpo erenumab en niños. Antes de eso, Charles ya ha tratado a algunos niños con estos fármacos. «Nuestra experiencia práctica en niños es que pueden ser muy eficaces», afirma. «Pero no lo hemos demostrado sistemáticamente».

Los fármacos también están encontrando uso para aliviar otros trastornos de cefalea incapacitantes, como las cefaleas en racimo, en las que el dolor intenso puede atacar varias veces al día durante semanas o incluso meses. En 2018, un estudio demostró que inyectar CGRP a personas que experimentan cefalea en racimos inducía un ataque6. Al año siguiente, tras un ensayo clínico, la FDA aprobó el uso del anticuerpo CGRP galcanezumab para tratar las cefaleas en racimo episódicas.

El CGRP también podría resultar una diana útil en el tratamiento de las cefaleas que surgen tras una lesión en la cabeza. «Hay muchas posibilidades de que sea útil para la cefalea postraumática», afirma Charles. Muchos de los síntomas de la conmoción cerebral, como los mareos y la sensibilidad a la luz, son similares a los que acompañan a la migraña, y los investigadores han demostrado que los anticuerpos contra el CGRP pueden evitar que estos síntomas aparezcan en roedores conmocionados. En junio, los investigadores publicaron el primer ensayo clínico que demostraba que el anticuerpo CGRP erenumab podía ayudar a reducir la frecuencia de las cefaleas postraumáticas en las personas7.

Sin embargo, hay menos optimismo para las cefaleas tensionales. Estas son fundamentalmente diferentes de la migraña, dice Goadsby. Las personas con cefaleas tensionales tienden a tener sólo dolor y no hipersensibilidad, y concentrarse en una tarea puede proporcionar alivio, el efecto contrario al que se observa en la migraña. Algunos investigadores son ligeramente más esperanzadores. Russo, por ejemplo, señala que algunos ataques de migraña comienzan con una cefalea tensional, lo que sugiere que podría haber alguna coincidencia biológica. Y Dussor señala que las cefaleas tensionales podrían estar asociadas a la tensión de los músculos del cuello y la cabeza, que puede afectar a las fibras nerviosas sensoriales circundantes y liberar CGRP. Pero no está claro el papel significativo que podría tener el CGRP, si es que tiene alguno. «Para la cefalea tensional, no creo que vaya a funcionar», dijo Russo. «Pero será fascinante averiguarlo».

Vastas posibilidades

El CGRP no es la única molécula implicada en la migraña. «Simplemente fue la que se identificó antes», dice Dussor. El propio hecho de que los fármacos dirigidos al CGRP no funcionen en todas las personas con migraña -y no suelen eliminar por completo la migraña incluso en aquellas que sí responden- sugiere que hay otras moléculas implicadas. «Se trata de un trastorno demasiado complejo para que sea de un solo péptido», afirma.

Otro neuropéptido que ya está cautivando a los investigadores es el péptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria (PACAP). Al igual que el CGRP, es un vasodilatador que se encuentra en el nervio trigémino. Y también como el CGRP, los niveles de PACAP aumentan durante los ataques de migraña. Además, las inyecciones de PACAP pueden inducir ataques parecidos a los de la migraña en personas que la han padecido anteriormente, y dolores de cabeza de leves a moderados en otras. Por ello, varias empresas farmacéuticas están desarrollando y probando anticuerpos contra el PACAP en ensayos clínicos.

El PACAP podría ser sólo el principio. Ya hay 100 neuropéptidos conocidos, y más de 1.000 péptidos en total están codificados en el genoma humano. La mayoría de ellos probablemente no tienen ninguna relación con la migraña, pero su gran número sugiere posibilidades abiertas. «Creo que habrá muchos otros péptidos implicados en la migraña», dice Russo, que ha identificado una docena de candidatos. Múltiples péptidos podrían significar múltiples fármacos bloqueadores de péptidos – y un alivio para aquellos que no responden a los fármacos anti-CGRP.

La historia del CGRP ha sido una historia de éxito. Antes, sin nada concreto para cuantificar o definir el trastorno, la migraña había sido recibida con una actitud despectiva, según los investigadores de la migraña. «El descubrimiento de que el CGRP estaba implicado en la migraña es tan importante porque fue el primer paso para establecer la bioquímica que hay detrás de la migraña», dice Russo.

El viaje ha sido especialmente gratificante para Edvinsson y Goadsby, que han pasado sus carreras liderando la traducción de la investigación básica en un medicamento que ahora utilizan para tratar a los pacientes. «Nunca pensé que viviría para ver el día en que escribiera una receta para algo en cuya idea he participado», dice Goadsby. Los pacientes escriben cartas y envían flores expresando su gratitud, dice Edvinsson. «Es como si sus vidas hubieran sido grises y de repente vieran el sol».