Respuesta inflamatoria del huésped
La respuesta inflamatoria se manifiesta principalmente como respuestas agudas (de minutos a días) y crónicas (de semanas a meses) en función de la duración e intensidad del estímulo inflamatorio y su mitigación in situ. Por lo general, la respuesta inflamatoria aguda a los biomateriales se resuelve rápidamente, normalmente en una semana, dependiendo de la extensión de la lesión en el lugar del implante y del tipo de biomaterial en el IMD. La inflamación crónica es menos uniforme desde el punto de vista histológico, y es el resultado de estímulos inflamatorios constantes y variables derivados de la presencia del implante, de la irritación mecánica como el micromovimiento implante-tejido, o de los componentes de degradación producidos por el implante. La respuesta inflamatoria crónica a los biomateriales suele limitarse al lugar del implante y puede durar de semanas a meses o años (Anderson, 1988). De hecho, cabe esperar que la respuesta del huésped persista mientras el biomaterial permanezca en el individuo. En la propagación, el mantenimiento y la resolución de la respuesta inflamatoria intervienen múltiples tipos de células, tanto residentes como reclutadas en el tejido que rodea el lugar del implante, así como diversos mediadores moleculares.
El tipo de célula predominante que se presenta en la respuesta inflamatoria varía según la edad de la lesión. Los neutrófilos (leucocitos polimorfonucleares, PMN) caracterizan la respuesta inflamatoria aguda. En general, los neutrófilos dominan durante los primeros días después de la lesión y luego son sustituidos por los monocitos/macrófagos derivados de la sangre que se infiltran como tipo celular predominante. Los neutrófilos son células de corta duración que atacan a los patógenos y materiales extraños en el lugar de la herida y se desintegran después de 24-48 horas de la formación de la herida. Los neutrófilos suelen ir acompañados de mastocitos del huésped en las fases inflamatorias agudas. La activación de los mastocitos da lugar a la degranulación, y se sabe que la liberación de histamina y la adsorción de fibrinógeno median en las respuestas inflamatorias agudas a los biomateriales implantados (Tang et al., 1998). El grado de liberación de las citocinas interleucina-4 (IL-4) e IL-13 de los mastocitos en los procesos de degranulación desempeña un papel importante en el desarrollo posterior y el grado de la FBR (Zdolsek et al., 2007). Las respuestas inflamatorias mediadas por el biomaterial pueden ser moduladas por el reclutamiento de fagocitos mediado por la histamina y la adhesión de fagocitos a las superficies de los implantes facilitada por el fibrinógeno adsorbido del huésped, entre otras muchas posibles proteínas del huésped (Anderson y Patel, 2013). Los monocitos que llegan al lugar de implantación tras los PMN anteriores sufren cambios fenotípicos, diferenciándose en macrófagos. La infiltración de monocitos depende de las señales quimiotácticas de la lesión tisular, así como de las señales inflamatorias secretadas por los PMN. Que este reclutamiento dependa de las características del biomaterial implantado y del lugar del tejido es discutible: parece ser relativamente ubicuo. La inflamación crónica se caracteriza por la presencia de monocitos precursores, macrófagos y linfocitos adheridos al biomaterial, además de la proliferación de vasos sanguíneos asociada tanto a la acción de los macrófagos como a la de las células endoteliales, y de abundante tejido conectivo producido por miofibroblastos de llegada tardía.
La progresión de los acontecimientos en la inflamación del huésped y la eventual FBR requiere la extravasación y migración de monocitos/macrófagos al lugar del implante. El movimiento guiado de monocitos/macrófagos hacia el implante se produce en respuesta a la presencia evolutiva de múltiples citoquinas, quimiocinas y otros quimioatrayentes producidos en el lugar del implante tras la lesión, la hemostasia aguda resultante y las respuestas celulares inflamatorias agudas asociadas. Tras las interacciones sangre-material asociadas a una herida aguda (la cirugía y la colocación de implantes siempre producen naturalmente una herida, aunque sea mínimamente invasiva, como se ha comentado en el capítulo 2), las plaquetas del coágulo resultante liberan quimioatrayentes como el factor de crecimiento transformante (TGF-β), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el CXCL4 (factor plaquetario, PF4), el leucotrieno (LTB4) y la IL-1. Estos agentes pueden dirigir a los monocitos de la sangre y a los macrófagos residentes en el tejido hacia el lugar de la herida (Broughton et al., 2006). La interacción de las proteínas adsorbidas por los implantes con los receptores de adhesión presentes en las poblaciones de células inflamatorias constituye el principal sistema de reconocimiento celular de los materiales sintéticos y dispositivos médicos implantables (Hu et al., 2001). Las proteínas adsorbidas en el lugar de la herida, como la albúmina, el fibrinógeno, el complemento, la fibronectina, la vitronectina, las globulinas y muchas otras, están implicadas en la modulación de las interacciones de las células inflamatorias del huésped y, por tanto, están vinculadas a las respuestas inflamatorias y de cicatrización de la herida posteriores (Jenney y Anderson, 2000). La comprensión de la adsorción de proteínas in vivo se complica por el número y los diferentes tipos de proteínas presentes, y por el hecho de que sus interacciones de adsorción con las superficies de los biomateriales varían con el tiempo, a menudo independientemente de sus fracciones de masa relativas presentes en el medio biológico (es decir, el llamado efecto Vroman, Bamford et al., 1992) y el capítulo 5. El hecho de que estas proteínas probablemente cambien sus fracciones de composición y las reactividades resultantes en el lugar de la herida confunde aún más las interpretaciones de su participación en la respuesta de la FBR envejecida. La mayoría de los efectos Vroman con biomateriales se han estudiado en el contexto de la coagulación sanguínea. Se sabe poco sobre las alteraciones de la respuesta de Vroman o las alteraciones proteicas del RFF en función de la edad.
El reclutamiento de macrófagos en el lugar del implante propaga aún más las señales quimioatrayentes. La activación de los macrófagos in situ provoca la producción de PDGF, factor de necrosis tumoral (TNF-α), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos (GM-CSF) atrayendo más macrófagos al lugar de la herida (Broughton et al., 2006). Se sabe que la proteína quimiotáctica de los monocitos (CCL2 o MCP-1) rodea los materiales de polietileno implantados (Hu et al., 2001). Los monocitos/macrófagos también producen una serie de otros mediadores inflamatorios, como la IL-1, la IL-6, la IL-10, la IL-12, la IL-18, el TGF-β, la IL-8 y la proteína inflamatoria de los macrófagos (MIP)-1/β (Rot y von Andrian, 2004; Fujiwara y Kobayashi, 2005). Los macrófagos también son capaces de secretar factores de crecimiento y angiogénicos importantes en la regulación de la fibroproliferación y la angiogénesis (Singer y Clark, 1999). Además, los macrófagos activados sobreexpresan ciertas proteínas de la MEC, como la fibronectina, y participan en la remodelación de los tejidos durante la cicatrización de las heridas (Mosser, 2003). Las diversas funciones biológicas de los macrófagos activados desempeñan un papel fundamental en la inflamación y la respuesta de defensa del huésped. En el capítulo 6 se analiza exhaustivamente la plasticidad de los macrófagos y el papel de este tipo de células.
Los macrófagos son fagocitos profesionales capaces de ingerir grandes cantidades de partículas y residuos pequeños (<5 µm), mientras que las partículas de mayor tamaño (>10 µm) no pueden ser internalizadas. La incapacidad de los macrófagos para fagocitar objetos extraños de tamaño supracelular conduce a una «fagocitosis frustrada» en torno a dichos objetos de gran tamaño (Mosser, 2003), liberando mediadores de la degradación como intermediarios reactivos del oxígeno (ROIs, radicales libres del oxígeno) o enzimas degradativas en torno a la superficie del biomaterial (Henson, 1971). Esta reacción inflamatoria, que se prolonga si el cuerpo extraño (es decir, el biomaterial) se resiste a la degradación y a la eliminación fagocítica, también se correlaciona con la formación de células gigantes multinucleadas conocidas como células gigantes de cuerpos extraños (FBGC) (Xia y Triffitt, 2006). Como se explica detalladamente en el capítulo 2, la fusión célula-célula de monocitos y macrófagos para formar las FBGC multinucleadas requiere una serie de acontecimientos bioquímicos y celulares altamente orquestados alrededor del implante (Chen et al., 2007a). Las FBGC muestran un fenotipo antigénico similar al de los monocitos y macrófagos formados a partir de la fusión de macrófagos derivados de monocitos (Athanasou y Quinn, 1990). La formación de estas células es un sello histológico de la FBR, aunque el papel preciso de las FBGC en la FBR aún no está resuelto. Su presencia se localiza generalmente en la superficie del implante y se correlaciona con una mayor presencia de fibroblastos alrededor del implante y la encapsulación del biomaterial (Shive y Anderson, 1997). Comprender mejor la dinámica y las interacciones de los componentes del sistema inmunitario con las células inflamatorias en los implantes es crucial para diseñar controles para estos eventos con el fin de mejorar la respuesta del huésped, la integración del tejido, la seguridad, la biocompatibilidad y la función de estos dispositivos (Anderson et al., 2008).