UDCA EN LA ENFERMEDAD DE LA VÍLVULA BILAR
UDCA, en dosis farmacológicas, disminuye notablemente la saturación biliar de colesterol en un 40%-60%, por inhibición de la absorción de colesterol en el intestino, y de la secreción de colesterol en la bilis, como indica la disminución de la fracción de colesterol de los lípidos biliares. Además, es bien sabido que el UDCA disminuye la toxicidad de los ácidos biliares que pueden dañar las membranas celulares y causar colestasis, a través de diferentes medios de acción: mediante la inhibición de la absorción de los ácidos biliares endógenos hidrofóbicos desde el intestino delgado, ejerciendo una función colerética que induce la dilución de las sales biliares endógenas en los conductos biliares y protegiendo los hepatocitos contra los ácidos biliares tóxicos.
Desde que Makino et al informaron por primera vez de la disolución de cálculos biliares con UDCA, éste se ha utilizado sobre todo en el tratamiento de los cálculos de colesterol de la vesícula biliar como alternativa a la colecistectomía. Aunque los cálculos biliares se componen principalmente de colesterol, sólo un pequeño número de pacientes (< 10% del total) pueden ser tratados con una terapia de disolución sistémica con UDCA. Los candidatos al tratamiento con AUDC deben tener cálculos biliares no calcificados enriquecidos con colesterol < de 20 mm de diámetro y un conducto cístico permeable. La dosis recomendada de AUDC para los cálculos de la vesícula biliar es de 8-10 mg/kg al día, dosis mayores no ofrecen beneficios adicionales. Se ha notificado una tasa de disolución del 30%-60% (aproximadamente 1 mm de disminución del diámetro del cálculo por mes), aunque se ha demostrado que el diámetro inicial del cálculo biliar es el factor más importante que afecta a la tasa de disolución. Un estudio clínico demostró la desaparición completa de cálculos pequeños (< 5 mm) con el tratamiento con AUDC después de 6 meses (90% en aproximadamente el 90% de los casos). Después de la disolución completa, el AUDC debe continuar durante otros 3 meses para confirmar la descomposición de los cálculos microscópicos que pueden no ser detectados por la ecografía. La ausencia o el mínimo cambio en el diámetro de los cálculos biliares entre 6 y 12 meses después del tratamiento con AUDC representa un signo de mal pronóstico para la disolución. La posibilidad de reducir, mediante la disolución, el tamaño de los cálculos grandes (> 20 mm de diámetro) o múltiples, es muy pobre (menos del 40%-50% tras 1 año de tratamiento).
El lodo biliar se ha considerado otro objetivo terapéutico del UDCA. La formación de lodos en el sistema biliar puede acelerarse, por ejemplo, por la pérdida rápida de peso, el embarazo, la nutrición parenteral total y el trasplante de órganos sólidos. El efecto beneficioso del AUDC en esta condición se ha demostrado en un estudio clínico en el que se ha relacionado la pancreatitis aguda idiopática con cálculos biliares microscópicos o lodos biliares. En este estudio, la administración de AUDC en un plazo de 3 a 6 meses evitó la recurrencia de los cálculos biliares y más episodios de pancreatitis durante un seguimiento de 44 meses.
El mayor límite del tratamiento con AUDC para la disolución de los cálculos biliares puede considerarse la elevada tasa de recurrencia. Varios estudios han informado de una tasa de recurrencia del 30%-50% a los 5 años y del 50%-70% a los 12 años, después de un tratamiento exitoso, especialmente en pacientes con cálculos biliares múltiples.
Por estas razones, el efecto terapéutico del AUDC en pacientes con cálculos biliares sintomáticos ha sido controvertido en las últimas décadas, pero la utilidad de este ácido biliar, como herramienta terapéutica, se ha reconsiderado sucesivamente no sólo por su capacidad de disolución, sino también por el efecto antiinflamatorio. Un estudio de seguimiento a largo plazo del tratamiento con UDCA mostró una disminución significativa de la incidencia de las complicaciones de la enfermedad biliar. En concreto, este estudio demostró que el tratamiento con AUDC en pacientes con cálculos biliares sintomáticos redujo la incidencia de dolor biliar y colecistitis aguda en comparación con la ausencia de tratamiento durante un periodo de 18 años. Curiosamente, este efecto terapéutico fue independiente de la disolución de los cálculos biliares, lo que sugiere que el AUDC podría lograr estos efectos restaurando el entorno normal de la vesícula biliar, que según estudios más recientes, sobre la enfermedad de los cálculos biliares, se caracteriza claramente por un estado inflamatorio. Un estudio más reciente, aleatorizado y controlado con placebo, de 3 meses de duración, demostró que el AUDC no ejercía ningún efecto beneficioso sobre el dolor o las complicaciones biliares. Cabe señalar que existen diferencias significativas en las tasas de recurrencia del dolor biliar y la necesidad de colecistectomía entre estos dos estudios. Tomida y cols. informaron de tasas de recurrencia del < 10% en los pacientes que recibieron AUDC en comparación con el 40% en los que recibieron placebo después de 4 años. Por el contrario, en el ensayo clínico más reciente, la necesidad de colecistectomía después de 100 días con AUDC o placebo alcanzó casi el 75%. Estas diferencias sugieren que el AUDC puede no ser eficaz en pacientes con una enfermedad inflamatoria crónica de la vesícula biliar más avanzada. Nuestros hallazgos anteriores, que muestran que el tratamiento con UDCA restablece las funciones del músculo de la vesícula biliar y reduce los marcadores bioquímicos de estrés oxidativo e inflamación, pueden respaldar, y explicar parcialmente, los efectos beneficiosos en pacientes con cálculos sintomáticos en la vesícula biliar, que fueron independientes de la disolución de los cálculos biliares.
Una serie de estudios in vitro han investigado el efecto antiinflamatorio del UDCA. La ligadura del conducto cístico en cobayas no provoca colecistitis aguda a menos que la bilis sea litogénica con colesterol y se inyecte bilis concentrada en la vesícula. Los cobayas sometidos a la ligadura del conducto biliar común desarrollan una colecistitis aguda en un plazo de 2-3 días junto con cambios bioquímicos y patológicos similares a los encontrados en la colecistitis aguda humana, con o sin cálculos biliares. Las células musculares de la vesícula biliar presentan un aumento de los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS), peroxidación lipídica y niveles de prostaglandina E2 (PGE2), y su respuesta a la colecistoquinina (CCK-8), a la PGE2 y al cloruro de potasio está alterada, y se asocia a una reducción significativa de la unión al receptor de estos ligandos. Estas anomalías se reprodujeron al tratar las células musculares humanas normales con H2O2 o con ácidos biliares hidrofóbicos (ácido tauro-chenodeoxicólico, TCDC) y se evitan con el tratamiento previo con PGE2 o con el eliminador de radicales libres catalasa, lo que sugiere que los ácidos biliares hidrofóbicos dañan los receptores y los canales de calcio de las células musculares de la vesícula biliar al estimular la generación de ROS. Curiosamente, los estudios in vitro han demostrado que las células musculares preincubadas con UDCA previenen el daño de las células musculares inducido por el TCDC y la producción de ROS. Este efecto beneficioso específico del AUDC ha sido confirmado por el ya mencionado estudio doble ciego, aleatorizado de 4 semanas de duración, realizado por nuestro grupo, en el que se compararon los efectos del AUDC con los del placebo en pacientes a los que se les había programado una colecistectomía por cálculos sintomáticos en la vesícula biliar. En particular, este estudio reveló que el pretratamiento con AUDC restablece la contracción normal de las células musculares de la vesícula biliar al reducir el contenido de colesterol en las membranas plasmáticas y los niveles de H2O2, la per-oxidación lipídica, los lípidos similares al factor de activación de las plaquetas, así como la producción de PGE2 y la actividad de la catalasa. Estos resultados son coherentes con los datos comunicados en un estudio no aleatorizado que muestra una mejora de la contracción de la tira muscular de la vesícula biliar en pacientes tratados con UDCA durante 3 semanas en comparación con los pacientes que no reciben tratamiento.
Estos datos apoyan la hipótesis de que la bilis litógena que contiene un exceso de colesterol crea un entorno permisivo en las vesículas biliar que altera el equilibrio normal entre los ácidos biliares hidrofóbicos y los mecanismos de protección de la vesícula biliar. Los ácidos biliares estimulan la formación de especies reactivas de oxígeno, capaces de iniciar procesos inflamatorios y colecistitis. Así, el UDCA, al reducir el exceso de colesterol y «neutralizar» los ácidos biliares hidrofóbicos, restablece el equilibrio entre los factores biliares agresivos y los mecanismos protectores de la vesícula biliar.
También se ha demostrado que los ácidos biliares hidrofóbicos, como el ácido quenodesoxicólico y el ácido desoxicólico, tienen un efecto tóxico en el hígado principalmente por la generación de especies reactivas de oxígeno. En particular, los ácidos biliares hidrofóbicos, tras la retención hepática, pueden afectar no sólo a los hepatocitos, sino también a los macrófagos residentes (es decir, las células de Küpffer) que generan especies reactivas de oxígeno y aumentan el nivel de estrés oxidativo. Las concentraciones terapéuticas de UDCA enriquecen el pool de ácidos biliares con UDCA, lo que da lugar a un perfil de pool que pasa de la hidrofobicidad a la hidrofilia. Se ha demostrado que la administración de UDCA previene y reduce el daño de los ácidos biliares hidrofóbicos en el hígado; de hecho, además del desplazamiento de los ácidos biliares hidrofóbicos, el UDCA parece ejercer un efecto beneficioso al prevenir la estimulación inducida por los ácidos biliares hidrofóbicos de los procesos oxidativos de los macrófagos.
Un estudio de nuestro grupo sugiere que el UDCA parece ejercer una acción profiláctica sobre los efectos de los ácidos biliares hidrofóbicos en los procesos oxidativos de los macrófagos en la vesícula biliar. Los datos que surgen de este estudio revelan la aparición, en las vesículas biliares extirpadas quirúrgicamente de pacientes con cálculos biliares de colesterol, de un mayor número de macrófagos en la capa muscular en comparación con la vesícula biliar normal. Resulta interesante que este estudio aleatorio doble ciego de 4 semanas de duración, en el que se comparan los efectos del UDCA con los del placebo en pacientes con cálculos sintomáticos en la vesícula biliar, programados para someterse a una colecistectomía, demostró que este ácido biliar hidrófilo conduce a una disminución del número de macrófagos activados en la capa muscular y a la reducción de la producción de PGE2 en el músculo de la vesícula biliar. Las PG son productos catalíticos de la ciclooxigenasa-2 (COX2) y son conocidos moduladores de la función del músculo liso gastrointestinal. En nuestro estudio, la COX2 fue expresada principalmente en el músculo por los macrófagos y se encontró una correlación directa entre el número de la COX2 y las células CD68 positivas que representan a los macrófagos. Aunque no puede excluirse definitivamente una contribución menor de otros tipos de células, como los mastocitos y las células musculares, en los que la producción de PGE2 contribuye a los mecanismos de citoprotección, nuestros hallazgos apoyan la hipótesis de que otro efecto antiinflamatorio del AUDC podría resultar de la disminución del número de macrófagos activados, que son la principal fuente de producción de PG. Este hallazgo añade otra evidencia del efecto antiinflamatorio de este ácido biliar hidrofílico.