DISCUSIÓN
La combinación de hormonas ideal para el apoyo de la fase lútea, la dosis de medicación y el momento adecuado del ciclo para el uso de hormonas es una información controvertida en la literatura (Aboulghar, 2009).
Un meta-análisis publicado en 2015 demuestra que la adición de oralestradiol durante la fase lútea no mejora los resultados de la FIV/ICSI, incluso con diferentes dosis diarias o con diferentes vías de administración: oral, vaginal y transdérmica. Se identificaron 15 ensayos controlados aleatorios relevantes (que incluyeron un total de 2406 pacientes), pero concluyeron que no había diferencias estadísticas cuando se utilizaba estradiol y progesterona en el apoyo a la fase lútea (Huang et al., 2015).
Contradiciendo esto, un meta-análisis publicado en 2015, analizó la eficacia de la progesterona frente a la progesterona más estrógeno de cualquier forma para el apoyo a la fase lútea durante la FIV. Se incluyeron un total de 11 artículos. Los resultados del análisis estadístico indicaron que el tratamiento con progesterona más estrógenos tenía más probabilidades de producir un embarazo clínico que la progesterona sola (odds ratio combinada de 1,617; intervalo de confianza del 95%: 1,059-2,471; p=0,026). No se encontraron diferencias significativas entre los dos regímenes de tratamiento para las demás medidas de resultado. Como los autores mostraron, hubo un riesgo de sesgo dado que ninguno de los artículos abordó o realizó el cegamiento. Las limitaciones potenciales de este estudio incluyen el tamaño limitado de la muestra (1756 sujetos), la inclusión de diferentes formas y dosis de suplementación de estrógenos y la inclusión de sujetos que aportaron más de 1 ciclo al estudio (Zhang et al.,2015).
Fatemi et al. (2006), en un estudio aprospectivo y aleatorizado de 201 mujeres con respuesta normal a la gonadotropina, evaluaron en ciclos de FIV la suplementación adicional de estradiol con antagonistas de GnRH y progesterona en la fase lútea. Se definieron dos grupos, uno con 100 pacientes, 90 de ellas fueron sometidas a transferencia de embriones y recibieron 600mg de progesterona por vía vaginal. Otro grupo de 101 mujeres, 92 fueron sometidas a transferencia embrionaria recibiendo600mg de progesterona asociada a 4mg de valerato de estradiol por día. Sin diferencias significativas entre los grupos de pacientes, se encontró que la tasa de implantación por transferencia de embriones fue del 37,8% para el grupo que recibió sólo progesteronavaginal. 42,4% para el grupo que recibió progesterona y estradiol (p=0,548, no significativo). En cuanto al embarazo perembrionario transferido la tasa fue del 28,9% en el grupo que utilizó sólo progesteronaversus 32,6% en el grupo que utilizó progesterona y estradiol(p=0,633).
Así, los autores concluyeron que la probabilidad de embarazo no se incrementa cuando se añaden 4mg de estradiol a la progesterona en la fase lútea de soporte. Para minimizar el posible sesgo en este estudio, se utilizó una dosis fija de FSh recombinante (rFSH) y un protocolo fijo de antagonistas de la GnRH. Además, todos los embriones se transfirieron el día 3, y la aleatorización se realizó por el número de embriones transferidos. La elección de la suplementación con 4 mg de estradiol en el presente estudio fue aleatoria.
Ceyhan et al. (2008), en otro estudio prospectivo y aleatorizado de 60 mujeres con respuesta normal a las gonadotropinas e infertilidad primaria, demostraron que en los ciclos de FIV con FSHr y antagonista de GnRH multidosis fijo, la suplementación adicional de estradiol con progesterona, en el grupo suplementado en comparación con sólo progesterona no aumentó significativamente (p=0,72) las tasas de embarazo (56,5% vs. 61.9%).
En este estudio, el apoyo a la fase lútea se realizó desde el primer día después de la captura del ovocito hasta la octava semana de embarazo y se utilizaron 600mg/día de progesterona micronizada en ambos grupos, y 100mg/día, 2x/semana, de transdermalestradiol en el grupo de prueba. Además del pequeño tamaño de la muestra, reconocido por los autores, uno de los sesgos del estudio fue que las tasas de embarazo presentadas en el estudio están sobreestimadas porque las pacientes con embriones de baja calidad fueron canceladas antes de la transferencia de embriones, ya que la asistencia pública a la infertilidad en Turquía está limitada a sólo tres ciclos por pareja.
Kwon et al. (2013) presentaron un estudio prospectivo aleatorizado, en el que el apoyo a la fase lútea se inició después de la captura de ovocitos. Este estudio incluyó a 110 mujeres de una clínica universitaria deinfertilidad de Seúl. Se demostró que en los ciclos con antagonistas de la GnRH la adición de estradiol a la progesterona para la suplementación lútea, en comparación con el uso aislado de la progesterona, aumentaba significativamente (2,0% frente a 15,8%, p=0,035) la tasa de implantación de embriones en pacientes infértiles que se sometieron a FIV/ICSI. Además, este uso suplementario redujo significativamente (7,4%vs. 27,8%, p=0,010) la incidencia de hemorragia vaginal lútea.
En este estudio, el apoyo a la fase lútea se realizó a partir de la captura de ovocitos siendo utilizado como apoyo, en ambos grupos 90mg/día de progesterona vaginal (Crinone 8%) y el grupo de prueba recibió además 4mg/día de valerato de estradiol por vía oral hasta la confirmación del embarazo. La progesterona se utilizó hasta la décima semana de embarazo. A pesar de los resultados superiores del grupo de prueba en comparación con la tasa y la aplicación, en la categoría tasa de embarazo por ciclo, no hubo un aumento estadísticamente significativo (48,5% frente a 37,0%, p>0,05).
Ismail Madkour et al. (2016)en un estudio más reciente, también prospectivo, aleatorizado, 259 pacientes coincidieron en que no hay beneficios en relación a la suplementación de la fase lútea con el uso adicional de estradiol con progesterona en los ciclos de ICSI. Dentro de estas 259 pacientes, 220 eran aptas para los criterios de inclusión, utilizando el protocolo de antagonistas de la GnRH para la estimulación ovárica. Cabe destacar que, no hubo diferencias significativas entre las pacientes que fueron divididas en dos números de grupos iguales a 110, mientras que el grupo 1 recibió progesterona vaginal 90mg al día y el segundo grupo recibió, además de progesterona, 2mg de estradiol dos veces al día. Como resultado, se comprobó que las tasas de embarazo por transferencia de embriones no mostraban diferencias significativas entre el grupo 1 (39,09%) y el 2 (43,63%) (p=0,3). Asimismo, las tasas de embarazo en curso por transferencia de embriones no presentaron diferencias significativas con el grupo 1, con un 32,7%, y con el grupo 2, con un 32,7% (p=0,1). Otro dato que nos proporciona el artículo es que no hubo diferencias significativas en las tasas de implantación y en las tasas de aborto.
Los autores señalan que los resultados encontrados en el artículo están relacionados con los protocolos con antagonistas de la GnRH que existen, por lo que es necesario evaluar los ciclos de protocolos con agonistas de la GnRH largos. Además de eso, hay que buscar a través de ensayos a gran escala y el objetivo de análisis, el papel del estradiol en la suplementación de la fase lútea enIVF/ICSI y la dosis para el mismo.
Uno de los sesgos que deben abordarse para el éxito de apoyo de la fase lútea es el inicio del ciclo idealday. Los estudios demuestran que los niveles de progesterona muy tempranos en la fase lútea tienden a reducir las tasas de embarazo. Por lo tanto, ejecutando un apoyo de fase lútea tardía, se obtiene una mejor sincronización entre el embrión y el endometrio mientras se realiza la transferencia de embriones. La tasa de embarazo menor se alcanza antes en las pacientes que recibieron la dosis de progesterona (día 2 o 3) en las pacientes que recibieron durante la fase tardía (día 4 o 5).