Enfermedad Granulomatosa Crónica
La oxidación del nicotinamida-adenina dinucleótido (NADPH) es el proceso principal por el que se generan el superóxido y sus metabolitos peróxido de hidrógeno y lejía (Figura 78-2). El complejo enzimático naciente de la NADPH oxidasa existe como dos grupos de componentes: un complejo heterodimérico unido a la membrana (citocromo b558) incrustado en las paredes de los gránulos secundarios y cuatro proteínas citosólicas distintas12 . El citocromo b558 está compuesto por una cadena β glicosilada de 91 kDa (gp91phox) y una cadena α no glicosilada de 22 kDa (p22phox). Estas dos proteínas abarcan conjuntamente la membrana y se unen al hemo y a la flavina en el lado citosólico. El citosol contiene los componentes estructurales p47phox, p67phox y los componentes reguladores p40phox y rac. En la activación celular, los componentes citosólicos p47phox y p67phox se fosforilan y se unen estrechamente. En asociación con p40phox y rac, estas proteínas se combinan con el complejo del citocromo (gp91phox y p22phox) para formar la NADPH oxidasa intacta. Tras el ensamblaje, se toma un electrón del NADPH y se dona al oxígeno molecular, dando lugar a la formación de superóxido. En presencia de la superóxido dismutasa, éste se convierte en peróxido de hidrógeno que, en presencia de la mieloperoxidasa y del cloro del fagosoma de los neutrófilos, se convierte en ácido hipocloroso (lejía). La producción de especies reactivas de oxígeno por parte de los fagocitos facilita la activación de las proteínas del gránulo primario de los neutrófilos, la elastasa y la catepsina G, dentro de la vacuola fagocítica. Este paradigma para la eliminación microbiana mediada por la NADPH oxidasa sugiere que los oxidantes reactivos son más críticos como moléculas de activación y señalización intracelular.
Las mutaciones en cualquiera de los cinco componentes phox de la NADPH oxidasa causan la enfermedad granulomatosa crónica (EGC), caracterizada por infecciones recurrentes potencialmente mortales debidas a bacterias y hongos, y por la formación de granulomas exuberantes (OMIM #306400, 233690, 233700, 233710, 613960). Las mutaciones en la gp91phox ligada al cromosoma X representan aproximadamente dos tercios de los casos.13 El resto de los casos son autosómicos recesivos; no hay casos autosómicos dominantes de EGC. La frecuencia de la EGC en Estados Unidos puede llegar a ser de 1:100.000. Clínicamente, la EGC es bastante variable, y la mayoría de los pacientes se presentan en la primera infancia, pero las presentaciones posteriores son cada vez más comunes.13
El pulmón, la piel, los ganglios linfáticos y el hígado son los lugares más frecuentes de infección (ver Tabla 78-1). En Norteamérica, la inmensa mayoría de las infecciones en la EGC se deben a sólo cinco organismos: Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Nocardia y Aspergillus spp. En otros países también son frecuentes las infecciones por Salmonella y Bacille Calmette-Guérin (BCG).14 La profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) reduce la frecuencia de las infecciones bacterianas en general y de las estafilocócicas en particular. Los abscesos hepáticos estafilocócicos que se encuentran en la EGC son densos, caseosos y difíciles de drenar, requiriendo previamente cirugía en casi todos los casos. Las series recientes que utilizan corticosteroides con antibióticos intravenosos sin cirugía son muy alentadoras.15 Con el éxito de la profilaxis y el tratamiento antibacteriano, las infecciones fúngicas, típicamente las debidas a Aspergillus spp., se convirtieron en la principal causa de mortalidad en la EGC.16 La profilaxis con itraconazol y otros compuestos antifúngicos orales altamente activos han reducido significativamente la mortalidad por hongos en la EGC. La EGC es la única enfermedad primaria en la que se produce una aspergilosis invasiva en el tejido pulmonar normal.
Las manifestaciones granulomatosas de la EGC son especialmente molestas, y a menudo afectan a los tractos gastrointestinal y genitourinario (Figura 78-3). La afectación esofágica, yeyunal, ileal, cecal, rectal y perirrectal con granulomas simula la enfermedad de Crohn. La obstrucción de la salida gástrica es común y puede ser la presentación inicial de la EGC.17 También son comunes los granulomas vesicales, la obstrucción ureteral y la infección del tracto urinario. El tratamiento con esteroides (por ejemplo, prednisona 1 mg/kg/día y luego disminuido a una dosis baja en días alternos) es bastante eficaz y sorprendentemente bien tolerado para el tratamiento de las lesiones obstructivas. La frecuencia de recaída/recurrencia de la enfermedad granulomatosa gastrointestinal es alta, por lo que a menudo es necesario un mantenimiento prolongado con dosis bajas. Otros tratamientos para las complicaciones granulomatosas graves son la ciclosporina A y la derivación para la enfermedad rectal refractaria. Varios casos han sido tratados con el bloqueo del TNF. Esta última terapia debe utilizarse con gran precaución, ya que aumenta la tasa de infecciones fúngicas y bacterianas graves y mortales en la EGC.18
Los portadores ligados a X de gp91phox tienen dos poblaciones de fagocitos: una que produce superóxido y otra que no, lo que produce un patrón de mosaico característico en las pruebas de explosión oxidativa. En los portadores de gp91phox se han observado lesiones similares al lupus eritematoso discoide, úlceras aftosas y erupciones fotosensibles. Las infecciones no suelen observarse en estas portadoras a menos que los neutrófilos normales estén por debajo del 20%, momento en el que estas portadoras corren el riesgo de sufrir infecciones de tipo CGD.12
El diagnóstico de CGD se realiza mediante una medida de la producción de superóxido. En la actualidad, preferimos el ensayo de dihidrorodamina (DHR) por su relativa facilidad de uso, su capacidad para distinguir los patrones ligados al cromosoma X de los autosómicos de la EGC en la citometría de flujo, y su sensibilidad con un bajo número de neutrófilos funcionales.19 Se requiere un análisis de inmunoblot y de mutaciones para identificar la proteína específica afectada y la lesión genética, respectivamente. El sexo masculino, la edad más temprana en el momento de la presentación y la enfermedad relativamente grave sugieren una enfermedad ligada al cromosoma X. Las formas autosómicas recesivas de EGC (en su mayoría con deficiencia de p47phox) tienen un pronóstico significativamente mejor que la enfermedad ligada al cromosoma X. La mortalidad de la EGC ligada al cromosoma X es de aproximadamente el 5% anual, en comparación con el 2% anual de las variedades autosómicas recesivas.19 El defecto genético exacto debe determinarse en todos los casos, ya que es fundamental para el asesoramiento genético y tiene importancia pronóstica. La deficiencia completa de mieloperoxidasa da un ensayo de DHR que se parece a la EGC, pero tiene una producción normal de superóxido.20
El TMP-SMX profiláctico (5 mg/kg al día a base de TMP) reduce la frecuencia de infecciones bacterianas importantes de aproximadamente una vez al año a una vez cada 3,5 años sin aumentar las infecciones fúngicas graves en la EGC. La mayor causa de mortalidad en la EGC en los países de ingresos altos sigue siendo la neumonía por Aspergillus, pero los triazoles orales como profilaxis pueden prevenir la infección fúngica en la EGC. Un amplio estudio multicéntrico controlado con placebo demostró que el interferón-gamma (IFN-γ) redujo el número y la gravedad de las infecciones en la EGC en un 70% en comparación con el placebo, independientemente del patrón de herencia de la EGC o del uso de antibióticos profilácticos, del nivel de generación de superóxido, de la actividad bactericida o de los niveles de citocromo b.21 Por lo tanto, nuestra recomendación actual es utilizar la profilaxis con TMP-SMX, itraconazol e IFN-γ (50 µg/m2) en la EGC.22 Los antifúngicos azólicos (itraconazol, voriconazol, posaconazol) son preferibles a la anfotericina B para el tratamiento de las infecciones fúngicas activas.
Un diagnóstico microbiológico o histopatológico es fundamental en el manejo de las complicaciones en la EGC. En infecciones graves, se han utilizado transfusiones de leucocitos, aunque su eficacia es anecdótica. El trasplante de médula ósea, incluso en el contexto de una infección activa o de una enfermedad inflamatoria intestinal, ha tenido mucho éxito en la EGC.23 La terapia génica para las deficiencias de p47phox y gp91phox ha tenido éxito, pero no es duradera y en algunos casos se complica con la mielodisplasia.24