En los sistemas biológicos, la metilación se lleva a cabo mediante enzimas. La metilación puede modificar los metales pesados, regular la expresión de los genes, el procesamiento del ARN y la función de las proteínas. Se ha reconocido como un proceso clave subyacente a la epigenética.
MetanogénesisEditar
La metanogénesis, el proceso que genera metano a partir del CO2, implica una serie de reacciones de metilación. Estas reacciones son efectuadas por un conjunto de enzimas albergadas por una familia de microbios anaerobios.
En la metanogénesis inversa, el metano sirve como agente de metilación.
O-metiltransferasasEditar
Una amplia variedad de fenoles se someten a la O-metilación para dar derivados del anisol. Este proceso, catalizado por enzimas como la cafeoil-CoA O-metiltransferasa, es una reacción clave en la biosíntesis de los lignoles, percursores de la lignina, uno de los principales componentes estructurales de las plantas.
Las plantas producen flavonoides e isoflavonas con metilaciones en grupos hidroxilos, es decir, enlaces metoxi. Esta 5-O-metilación afecta a la solubilidad en agua del flavonoide. Algunos ejemplos son la 5-O-metilgenisteína, la 5-O-metilmiricetina o la 5-O-metilquercetina, también conocida como azaleatina.
ProteínasEdit
Junto con la ubiquitina y la fosforilación, la metilación es un proceso bioquímico importante para modificar la función de las proteínas. Las metilaciones de proteínas más frecuentes producen histonas específicas de arginina y lisina. También son susceptibles de metilación la histidina, el glutamato, la asparagina y la cisteína. Algunos de estos productos son la S-metilcisteína, dos isómeros de la N-metilhistidina y dos isómeros de la N-metilarginina.
Metionina sintasaEditar
La metionina sintasa regenera la metionina (Met) a partir de la homocisteína (Hcy). La reacción global transforma el 5-metiltetrahidrofolato (N5-MeTHF) en tetrahidrofolato (THF) mientras transfiere un grupo metilo a la Hcy para formar Met. Las metionina sintasas pueden ser dependientes e independientes de la cobalamina: Las plantas tienen ambas, los animales dependen de la forma metilcobalamina-dependiente.
En las formas metilcobalamina-dependientes de la enzima, la reacción procede por dos pasos en una reacción de ping-pong. Inicialmente, la enzima se ceba en un estado reactivo mediante la transferencia de un grupo metilo de N5-MeTHF a Co(I) en la cobalamina unida a la enzima (Cob), formando metilcobalamina(Me-Cob) que ahora contiene Me-Co(III) y activando la enzima. A continuación, una Hcy que se ha coordinado con un zinc unido a la enzima para formar un tiolato reactivo reacciona con la Me-Cob. El grupo metilo activado se transfiere del Me-Cob al tiolato de Hcy, que regenera el Co(I) en el Cob, y el Met se libera de la enzima.
Metales pesados: arsénico, mercurio, cadmioEditar
La biometilación es la vía para convertir algunos elementos pesados en derivados más móviles o más letales que pueden entrar en la cadena alimentaria. La biometilación de los compuestos de arsénico comienza con la formación de metanearsonatos. Así, los compuestos inorgánicos trivalentes de arsénico se metilan para dar metanearsonato. La S-adenosilmetionina es el donante de metilo. Los metanearsonatos son los precursores de los dimetilarsonatos, de nuevo mediante el ciclo de reducción (a ácido metilarsonoso) seguido de una segunda metilación. Las vías relacionadas se aplican a la biosíntesis del metilmercurio.
Metilación epigenéticaEditar
Metilación del ADN/ARNEditar
La metilación del ADN en los vertebrados se produce típicamente en los sitios CpG (sitios de citosina-fosfato-guanina, es decir, donde una citosina es directamente seguida por una guanina en la secuencia del ADN). Esta metilación da lugar a la conversión de la citosina en 5-metilcitosina. La formación de Me-CpG es catalizada por la enzima ADN metiltransferasa. En los mamíferos, la metilación del ADN es común en las células del cuerpo, y la metilación de los sitios CpG parece ser la predeterminada. El ADN humano tiene alrededor del 80-90% de los sitios CpG metilados, pero hay ciertas áreas, conocidas como islas CpG, que son ricas en CG (alto contenido de citosina y guanina, formadas por alrededor del 65% de residuos CG), en las que ninguno está metilado. Están asociadas a los promotores del 56% de los genes de los mamíferos, incluidos todos los genes de expresión ubicua. Entre el 1% y el 2% del genoma humano son grupos CpG, y existe una relación inversa entre la metilación de los CpG y la actividad transcripcional. La metilación que contribuye a la herencia epigenética puede producirse a través de la metilación del ADN o de las proteínas. La metilación inadecuada de los genes humanos puede conducir al desarrollo de enfermedades, incluido el cáncer. De forma similar, la metilación del ARN se produce en diferentes especies de ARN, como el ARNt, el ARNr, el ARNm, el ARNsn, el ARNsno, el ARNm y el ARN viral. Se emplean diferentes estrategias catalíticas para la metilación del ARN por una variedad de ARN-metiltransferasas. Se cree que la metilación del ARN existió antes que la del ADN en las primeras formas de vida que evolucionaron en la Tierra.
La N6-metiladenosina (m6A) es la modificación de metilación más común y abundante en las moléculas de ARN (ARNm) presentes en los eucariotas. La 5-metilcitosina (5-mC) también aparece comúnmente en varias moléculas de ARN. Datos recientes sugieren fuertemente que la metilación del ARN m6A y 5-mC afecta a la regulación de varios procesos biológicos como la estabilidad del ARN y la traducción del ARNm, y que la metilación anormal del ARN contribuye a la etiología de las enfermedades humanas.
Metilación de proteínasEditar
La metilación de proteínas tiene lugar típicamente en residuos de aminoácidos de arginina o lisina en la secuencia de proteínas. La arginina puede ser metilada una vez (arginina monometilada) o dos veces, con ambos grupos metilo en un nitrógeno terminal (dimetilarginina asimétrica) o uno en ambos nitrógenos (dimetilarginina simétrica), por las arginina metiltransferasas de proteínas (PRMT). La lisina puede ser metilada una, dos o tres veces por las lisina metiltransferasas. La metilación de proteínas ha sido más estudiada en las histonas. La transferencia de grupos metilo de la S-adenosilmetionina a las histonas está catalizada por enzimas conocidas como histonas metiltransferasas. Las histonas que están metiladas en determinados residuos pueden actuar epigenéticamente para reprimir o activar la expresión de los genes. La metilación de proteínas es un tipo de modificación postraduccional.
EvoluciónEditar
El metabolismo del metilo es muy antiguo y se encuentra en todos los organismos de la Tierra, desde las bacterias hasta los humanos, lo que indica la importancia del metabolismo del metilo para la fisiología. De hecho, la inhibición farmacológica de la metilación global en especies que van desde el ser humano, el ratón, el pez, la mosca, el gusano redondo, la planta, las algas y las cianobacterias provoca los mismos efectos en sus ritmos biológicos, demostrando funciones fisiológicas conservadas de la metilación durante la evolución.