Significado Clínico
Los cambios en la estructura de las proteínas pueden conducir a una variedad de enfermedades. La estructura secundaria de una proteína puede verse alterada por una mutación en la secuencia primaria de aminoácidos que la componen o por condiciones extremas que obligan a las proteínas a desnaturalizarse o perder su forma. Las enfermedades priónicas, también conocidas como encefalopatías espongiformes, y la amiloidosis son dos clases de enfermedades que implican cambios en la estructura secundaria de las proteínas. Ambas implican el mal plegamiento de las proteínas en láminas Beta, y la presencia de estas proteínas que conducen a daños en los tejidos. Si se cambia incluso un aminoácido en la secuencia primaria de una proteína, su estructura secundaria puede verse drásticamente afectada. La mayoría de las enfermedades genéticas pueden relacionarse con una proteína que no tiene la estructura que debería. Una de estas enfermedades genéticas es la anemia falciforme, en la que un aminoácido del ácido glutámico se sustituye por un aminoácido de la valina.
Encefalopatías espongiformes
Cuatro encefalopatías espongiformes a tener en cuenta son: La enfermedad de Creutzfeldt- Jakob, la variante de la enfermedad de Creutzfeldt- Jakob debida a la encefalopatía espongiforme bovina, el Kuru y el insomnio familiar fatal. La fisiopatología de las enfermedades priónicas implica la conversión de la proteína priónica celular normal (PrPc) de una estructura mayoritariamente alfa-hélica a una forma causante de la enfermedad, con una estructura secundaria beta-plegada, conocida como desechos de PrP (PrPsc). La forma beta plegada no es degradable y entra en un ciclo que provoca la conversión de la proteína priónica normalmente plegada en la forma patológica mal plegada. La forma patológica provoca daños en las neuronas y en las células gliales, dando lugar a la formación de vacuolas intracelulares. La conversión en sí puede ser esporádica, heredada o transmitida.
La enfermedad priónica más común es la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. La enfermedad en sí suele ser esporádica, pero puede ocurrir debido a la exposición a tejidos humanos infectados con priones. La variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob está relacionada con el consumo de carne de ganado que tiene una enfermedad priónica conocida como encefalopatía espongiforme bovina o enfermedad de las vacas locas. El insomnio familiar fatal se debe a la herencia de una forma mutada de la proteína priónica y provoca un insomnio grave, así como una respuesta de sobresalto exagerada. El kuru es una forma de transmisión de la enfermedad priónica observada en poblaciones tribales que practican el canibalismo.
La amiloidosis puede clasificarse como sistémica, que afecta a muchos sistemas de órganos, o localizada en un solo órgano.
La amiloidosis sistémica puede clasificarse además como amiloidosis primaria o secundaria. La amiloidosis primaria implica específicamente el depósito de amiloide AL, derivado de cadenas ligeras de inmunoglobulina mal plegadas. La amiloidosis secundaria implica la deposición de amiloide AA, que se deriva de la proteína asociada al amiloide sérico (SAA) mal plegada. La proteína sérica asociada al amiloide se clasifica como un reactante de fase aguda y aumenta en los estados inflamatorios crónicos, como los estados neoplásicos, y en la fiebre mediterránea familiar (FMF). El aumento de los niveles de la proteína puede conducir a su deposición como amiloide AA de forma sistémica. El cuadro clínico de la amiloidosis sistémica está muy extendido debido a la naturaleza sistémica de la enfermedad.
Existen diversas formas de amiloidosis localizada. Una de ellas a tener en cuenta es la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer implica el depósito de beta-amiloide en el cerebro, lo que lleva a la formación de placas amiloides. Esta proteína mal plegada se deriva de la proteína precursora del beta-amiloide, cuyo gen se encuentra en el cromosoma 21. Una gran proporción de pacientes con síndrome de Down, o trisomía 21, desarrollan la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano.
Enfermedad de células falciformes
Como se ha dicho, un ligero cambio en la estructura primaria de una proteína puede provocar cambios en la forma y la función de la misma. La anemia de células falciformes es un trastorno sanguíneo hereditario causado por la sustitución de un aminoácido por otro. Una valina no polar es sustituida por un ácido glutámico cargado en la sexta posición del aminoácido en la estructura de la hemoglobina – comúnmente conocida como una mutación E6V. La hemoglobina es la proteína transportadora de oxígeno que contiene hierro en los glóbulos rojos, cuya función es transportar el oxígeno de los pulmones a los tejidos. Esta proteína está compuesta por cuatro cadenas polipeptídicas, dos de las cuales son subunidades alfa y otras dos son subunidades beta. La hemoglobina falciforme tiene subunidades alfa normales, pero sus subunidades beta están anormalmente plegadas. Esta forma anormal provoca reacciones hidrofóbicas que conducen a la agregación en una fibra y reducen en gran medida la capacidad de transporte de oxígeno. Además, las fibras de la hemoglobina falciforme deforman los glóbulos rojos en forma de hoz.
El dolor es el síntoma más común de la enfermedad de células falciformes porque las células angulares pueden obstruir los pequeños vasos sanguíneos, impidiendo el flujo de sangre. Estos síntomas pueden reducirse y, a veces, evitarse bebiendo mucha agua, evitando los lugares de gran altitud y los lugares con bajos niveles de oxígeno. Por desgracia, los síntomas de la enfermedad de células falciformes suelen empeorar con el tiempo. En los casos más extremos, puede producirse incluso ceguera debido a la falta de oxígeno en el ojo. Este ejemplo es una explicación dramática de cómo un cambio en un aminoácido puede conducir a un cambio en la forma de la proteína y tener un efecto devastador en la vida de ciertos individuos.