Nació en México en 1886. Empezó pronto; se cuenta que tenía tres años y dibujaba en las paredes de su casa, pero en lugar de castigarle, sus padres instalaron pizarras y lienzos para animarle. Siguió estudiando en Europa, donde se hizo amigo de Pablo Picasso -una vez dijo: «Nunca he creído en Dios, pero creo en Picasso»- y estudió obras de Paul Gaugin y Henri Matisse. La agitación política de principios del siglo XX, especialmente las revoluciones mexicana y rusa, le impulsó a crear un arte que reflejara los retos, las luchas y los triunfos de la vida cotidiana, para la gente corriente. Tras comenzar como cubista, se convirtió en muralista, con obras financiadas por el gobierno mexicano en edificios públicos, celebrando la cultura y la historia de México; el Museo de Arte Moderno de Nueva York lo llama «uno de los más conocidos defensores del muralismo mexicano». Él y Kahlo compartían un apasionado interés por el comunismo, y uno de sus encargos, para la familia Rockefeller en Nueva York, fue destruido por los mecenas porque incluía un retrato de Vladimir Lenin.
Aunque también era escultor, cuando los encargos de murales se agotaron durante un tiempo en la década de 1930, volvió a otras formas de pintura. Creó una nueva serie de murales en México entre 1945 y 51. A mediados de la década de 1950 padecía cáncer. Casado por quinta vez con su marchante de arte, Emma Hurtado, murió de insuficiencia cardíaca en 1957.