La Enciclopedia del Proyecto Embrión

La isotretinoína es una molécula y un subproducto (metabolito) de la vitamina A, y en cantidades superiores a las normales en las mujeres embarazadas, puede causar anomalías en el feto, incluyendo labio leporino, defectos en los oídos y los ojos, y retraso mental. La isotretinoína se conoce comúnmente por su nombre comercial Accutane, y es un compuesto químico derivado de la vitamina A, también llamado ácido retinoico. Los médicos recetan isotretinoína para tratar el acné grave. En el caso de las mujeres embarazadas, un exceso de vitamina A o de isotretinoína puede provocar tasas de mortinatos y desintegraciones fetales superiores a las normales a partir de la novena semana de gestación. Las mujeres que consumen isotretinoína durante el primer trimestre del embarazo, incluso en pequeñas cantidades, corren el riesgo de que sus fetos sufran defectos como malformaciones en las orejas externas, paladar hendido, mandíbulas de tamaño inferior al normal (micrognatia), diversos defectos cardíacos, acumulación de líquidos en el interior de los cráneos que provoca hinchazón cerebral (hidrocefalia), cabezas y cerebros pequeños (microcefalia) y retraso mental.

Los derivados de la vitamina A, denominados retinoides, funcionan en el correcto desarrollo embrionario. Si la vitamina A es insuficiente, los embriones no se segmentan ni crecen, los vasos sanguíneos no se forman y el embrión acaba perdiéndose. Los retinoides intervienen en la expresión de los genes Hox, que funcionan en las vías de señalización que regulan el patrón de las estructuras embrionarias durante la cuarta semana de desarrollo. Sin embargo, los embriones expuestos a un exceso de vitamina A tienen cantidades de retinoides superiores a las normales, y sus genes Hox funcionan mal, lo que interrumpe el control genético de la forma del cuerpo (patrón axial) durante el desarrollo del embrión. Estas alteraciones pueden provocar defectos en el desarrollo, especialmente en la médula espinal embrionaria, el sistema nervioso central y la médula espinal, donde se sintetiza el ácido retinoico y donde se localizan las enzimas catabólicas.

Los investigadores han estudiado la capacidad de grandes dosis de vitamina A para causar defectos de nacimiento, o teratogenicidad, desde la década de 1950. En 1953 Sidney Q. Cohlan, investigador del Hospital Beth Israel de Nueva York, publicó una investigación en la que informaba de los efectos de la ingesta excesiva de vitamina A por parte de la madre en ratas recién nacidas. Werner Bollag estudió inicialmente la isotretinoína para el tratamiento del cáncer de piel en el Departamento de Medicina Experimental de los laboratorios Hoffman-La Roche de Basilea (Suiza) en la década de 1960. En 1971, Bollag descubrió la capacidad del compuesto para tratar el acné, pero ante la falta de efecto de la isotretinoína en los tratamientos contra el cáncer, Bollag la abandonó como producto farmacéutico.

En 1975, los estadounidenses Gary Peck y Frank Yoder redescubrieron los efectos terapéuticos de la isotretinoína para el tratamiento del acné quístico, una forma grave de acné que provoca una inflamación profunda bajo la superficie de la piel. Hoffman-La Roche registró la isotretinoína con el nombre de Accutane ante la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. en 1979, y comenzó a comercializarla como medicamento con receta en 1982. La FDA reconoció la isotretinoína como teratógeno antes de que se comercializara por primera vez en 1982, y clasificó la isotretinoína como medicamento de categoría X. La categoría X, considerada la más grave en la lista de categorías asignadas a los embarazos de la FDA, incluye fármacos para los que los estudios en animales o humanos han mostrado anomalías fetales y que el uso del fármaco por parte de las mujeres embarazadas supera claramente cualquier beneficio potencial.

En junio de 1983, unos médicos de Nueva Jersey informaron a la FDA de la primera incidencia de teratogenicidad en humanos, o defectos de nacimiento en el desarrollo causados por el agente, relacionada con Accutane. El fármaco llevaba nueve meses en el mercado para el tratamiento del acné. Ese mismo mes se comunicaron a la FDA otros dos casos. En agosto de 1983, Franz Rosa, que trabajaba para la FDA en Maryland, publicó un artículo en el que describía doce casos de embriotoxicidad relacionados con Accutane. En respuesta, Hoffman-La Roche distribuyó en las farmacias pegatinas rojas de advertencia para los envases de Accutane y revisó la etiqueta del medicamento para incluir más información sobre la posibilidad de defectos de nacimiento. La etiqueta se revisó por segunda vez en septiembre de 1983 cuando Public Citizen, una organización de defensa de los derechos en Washington, D.C., solicitó a la FDA que exigiera inserciones en los frascos de Accutane que explicaran los posibles efectos secundarios. La FDA denegó la petición de Public Citizen.

Los médicos recetaron Accutane a 400.000 pacientes en sus primeros dieciocho meses de comercialización, y a principios de 1984, Hoffman-La Roche recibió informes de veinte bebés afectados por Accutane. Los informes hicieron que el Comité Consultivo de Medicamentos Dermatológicos de la FDA abordara la cuestión. El 11 de febrero de 1988, basándose en una estimación de que entre 900 y 1.300 bebés se habían visto afectados por Accutane en los Estados Unidos, varios miembros del comité instaron a retirar Accutane del mercado. Sin embargo, la FDA sólo reconoció sesenta y dos informes de bebés afectados. Un mes después, los Centros de Control de Enfermedades (CDC) de EE.UU., con sede en Atlanta (Georgia), publicaron un informe en el que se destacaban cuatro casos de bebés de Nueva Jersey expuestos a Accutane antes de nacer. Los cuatro bebés nacieron con graves defectos de nacimiento. Este informe empujó a la FDA a programar una reunión con el Comité Consultivo de Medicamentos Dermatológicos esa primavera.

En la reunión del Comité Consultivo de Medicamentos Dermatológicos de la FDA en 1988, algunos argumentaron que Accutane debía seguir estando disponible como tratamiento del acné debido a su excepcional eficacia y a la corta duración del tratamiento, de quince a veinte semanas. El comité votó por cuatro a tres para permitir que Accutane siguiera en el mercado con acceso restringido. Un mes más tarde, la FDA anunció que no seguiría la recomendación del comité de restringir el medicamento y, en su lugar, emitió nuevas advertencias en la etiqueta.

En octubre de 1988, la FDA exigió a Hoffman-La Roche que pusiera en marcha un Programa de Prevención del Embarazo (PPP) para Accutane. El PPP informaba a las pacientes sobre los riesgos y beneficios asociados a la isotretinoína, ayudaba a los médicos a cumplir los requisitos del prospecto y evaluaba la capacidad de la paciente para cumplir el requisito de no estar o quedarse embarazada un mes antes, durante o un mes después del tratamiento. El protocolo de la APP exigía que las mujeres utilizaran dos formas de anticonceptivos eficaces durante la terapia, que hicieran un seguimiento con los funcionarios mediante llamadas telefónicas y cuestionarios, y que se les ofreciera el reembolso del asesoramiento sobre anticonceptivos y las pruebas de embarazo.

A lo largo de la década de 1990, Hoffman-La Roche luchó contra las consecuencias de la teratogenicidad de Accutane, y la empresa se vio involucrada en varios casos judiciales en Ohio y Nueva Jersey sobre la teratogenicidad de Accutane. De estos casos, varios incluían documentos que supuestamente indicaban la negligencia de Hoffman-La Roche. En un caso, Hoffman-La Roche demandó a Frank Yoder, el codescubridor de los efectos terapéuticos de Accutane, por su intento de amenazar a la compañía para que comprara su colección privada de documentos, que según Yoder, trataban sobre «el desarrollo, el uso y el mal uso de la isotretinoína (Accutane).»

En otro caso, Thelma y Marvin Louis Hammocks demandaron a Hoffman-La Roche en 1995 por los defectos de nacimiento inducidos por Accutane de su hijo Marvin Louis Jr. Una vez resuelto el caso, Hoffman-La Roche solicitó que se sellaran los documentos obtenidos por los Hammocks durante la presentación de la prueba. Public Citizen impugnó la decisión del tribunal de sellar los documentos. Finalmente, el Tribunal Supremo de Nueva Jersey llegó a la conclusión de que, basándose en la política de acceso público a la información sobre salud, seguridad y bienestar, los documentos debían hacerse públicos. El 9 de mayo de 1996, los documentos fueron oficialmente desprecintados.

Los documentos, sin embargo, no proporcionaban las pruebas concluyentes que Public Citizen había esperado; los registros mostraban que en el plazo de un año desde el lanzamiento del medicamento al mercado, la compañía se preocupó por Accutane y sus defectos de nacimiento relacionados, y que el primer bebé documentado con Accutane nació el 29 de abril de 1983. Aunque Yoder y Public Citizen no aportaron pruebas de que Hoffman-La Roche realmente ocultara información a la FDA y a los investigadores de EE.UU., los tres casos mencionados hicieron que algunos cuestionaran el comportamiento de Hoffman-La Roche, incluida la propuesta inicial de la empresa de otorgar a Accutane una calificación de riesgo para el embarazo de categoría C, lo que significa que el medicamento afecta negativamente a los fetos, pero que los beneficios del fármaco superan los riesgos para los seres humanos.

La FDA instituyó el 1 de marzo de 2006 un programa denominado iPLEDGE como forma de permitir a los pacientes el uso de isotretinoína, un fármaco por lo demás seguro y eficaz. Los pacientes estadounidenses que utilizan Accutane deben inscribirse en este programa de gestión de riesgos diseñado para evitar la exposición del feto a la isotretinoína. Los médicos y las farmacias deben inscribirse en el programa antes de poder recetar o dispensar isotretinoína. Para que una mujer pueda recibir isotretinoína, iPLEDGE requiere que utilice dos formas de anticoncepción, que presente una prueba de embarazo negativa a su médico cada mes durante el curso de su terapia, que responda a preguntas sobre iPLEDGE cada mes antes de recibir su receta a través del sistema iPLEDGE en línea, y que recoja su receta en un plazo de siete días. Durante el primer año del programa, 122 mujeres que tomaban isotretinoína se quedaron embarazadas, aproximadamente el mismo número de embarazos que el año anterior. Sin embargo, un número mucho menor de pacientes fue tratado con isotretinoína.

Desde su lanzamiento, Accutane se ha recetado a aproximadamente cinco millones de personas en todo el país y a doce millones en todo el mundo, y el ochenta y cinco por ciento de todos los pacientes tratados logran la eliminación completa del acné tras un curso de terapia. Aunque los riesgos asociados a la isotretinoína siguen existiendo, y la exposición del feto al fármaco no se ha eliminado por completo.