Fármacos antipsicóticos
La introducción de los agentes antipsicóticos en la década de 1950 y su aparente eficacia fue seguida poco después por una enorme reducción de pacientes institucionalizados con esquizofrenia. La desinstitucionalización de los pacientes también se basó en decisiones políticas generales, pero es dudoso que hubiera sido posible en la misma medida sin la disponibilidad de medicamentos eficaces. Históricamente, estos agentes se denominaban tranquilizantes mayores o neurolépticos, pero a finales de la década de 1960, incluso antes de que se estableciera la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia, comenzaron a describirse como antipsicóticos, porque podían mejorar los síntomas fundamentales de la esquizofrenia, es decirEs decir, el trastorno del pensamiento, el afecto embotado y el retraimiento, así como los síntomas secundarios de alucinaciones y delirios (Davis & Kline, Referencia Davis, Kline y Black1969). Además de su eficacia establecida en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la esquizofrenia (Huhn et al., Referencia Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter y Leucht2019) y en la prevención de las recaídas (Leucht et al, Referencia Leucht, Tardy, Komossa, Heres, Kissling, Salanti y Davis2012), también hay evidencia más reciente sobre su eficacia en pacientes con síntomas negativos predominantes; al menos para la amisulprida (dosis más bajas 50-300 mg/día) y la cariprazina (Krause et al., Referencia Krause, Zhu, Huhn, Schneider-Thoma, Bighelli, Nikolakopoulou y Leucht2018).
Todos los antipsicóticos actuales se dirigen a los receptores D2/3, sin embargo, cada uno tiene un perfil de unión al receptor distinto (Fig. 1) y, posteriormente, un perfil de efectos secundarios diferente (Huhn et al., Referencia Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter y Leucht2019). Los antipsicóticos tienen por definición efectos ‘psicoactivos’, incluyendo experiencias subjetivas negativas (Moncrieff, Cohen, & Mason, Referencia Moncrieff, Cohen y Mason2009) que podrían estar asociadas al antagonismo de los receptores de dopamina u otros receptores. Debido a esta «amortiguación» general y a los múltiples efectos secundarios, los antipsicóticos se encuentran de hecho entre «las píldoras más amargas» (Moncrieff, Referencia Moncrieff2013). Sin embargo, estos efectos son bien conocidos y, por desgracia, no existe ningún otro tratamiento que sea eficaz en monoterapia. En general, existe una ventana terapéutica del antagonismo D 2/3, ya que la ocupación en los receptores D 2/3 está relacionada tanto con la respuesta clínica como con el bienestar subjetivo negativo (Kaar, Natesan, McCutcheon, & Howes, Referencia Kaar, Natesan, McCutcheon y Howes2019). Por lo tanto, la dosificación debe ajustarse cuidadosamente a nivel individual para equilibrar los beneficios y los daños. Además, los múltiples antipsicóticos disponibles tienen diferentes efectos secundarios, y algunos son generalmente más benignos (Huhn et al., Referencia Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter y Leucht2019). No obstante, está claro que existe una enorme necesidad de desarrollar fármacos mejor tolerables y más eficaces para tratar la esquizofrenia.
Fig. 1. Perfil de unión in vitro de los fármacos antipsicóticos. La constante de inhibición a los receptores humanos se extrajo de PDSP (Besnard et al., Referencia Besnard, Ruda, Setola, Abecassis, Rodriguiz, Huang y Hopkins2012), y IUPHAR/BPS (Armstrong et al., Referencia Armstrong, Faccenda, Harding, Pawson, Southan y Sharman2019). Cuando se informó de más de un valor para el mismo receptor, se utilizó la mediana. Se calculó el pKi. Cuanto mayor sea el valor de pKi, mayor será la afinidad del antipsicótico con el receptor. Los valores de pKi no disponibles se muestran con color blanco. D2: receptor de dopamina D2, HT1A, HT2A, HT2C: receptores de serotonina 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, H1: receptor de histamina H1, M1: receptor de acetilcolina M1 muscarínico, Alfa1, Alfa2: adrenoceptores α 1 y α 2.
La neurobiología de la esquizofrenia no se conoce bien, pero las disfunciones dopaminérgicas y excitatorias-inhibitorias son las principales hipótesis neurobioquímicas actuales (Howes, McCutcheon, & Stone, Referencia Howes, McCutcheon y Stone2015). Los factores psicológicos, como el trauma de la primera infancia, la vida urbana, la condición de minoría étnica y el abuso de sustancias también se han asociado claramente con el desarrollo de la esquizofrenia (McCutcheon, Reis Marques, & Howes, Referencia McCutcheon, Reis Marques y Howes2019). Por lo tanto, no se puede afirmar con certeza, si la disfunción dopaminérgica es un epifenómeno y cómo el mecanismo de acción de los antipsicóticos se relaciona con la fisiopatología de la esquizofrenia u otros trastornos mentales, y los antipsicóticos podrían dirigirse a las vías descendentes en lugar de la principal disfunción dopaminérgica subyacente (Jauhar et al., Referencia Jauhar, Veronese, Nour, Rogdaki, Hathway, Natesan y Howes2019). Además, los efectos multirreceptor de los antipsicóticos y el solapamiento entre entidades diagnósticas podrían explicar sus efectos más amplios, por ejemplo, sus efectos antidepresivos y antimaníacos. Para salvar estas incertidumbres y disminuir la confusión, se ha propuesto la nomenclatura basada en la farmacología NbN (Neuroscience-based-Nomenclature) (Zohar et al., Referencia Zohar, Stahl, Moller, Blier, Kupfer, Yamawaki y Nutt2015). Es bastante burda e imperfecta, pero ciertamente mejor que las distinciones anteriores, como «tranquilizantes menores frente a mayores», «baja potencia frente a alta potencia» o «atípico frente a típico», un término del que ha abusado mucho el marketing de la industria farmacéutica.