Fármacos y receptores

Es importante recordar que la potencia y la eficacia son conceptos diferentes y no se pueden intercambiar. Si un agonista tiene una alta eficacia, no significa necesariamente que vaya a mostrar una alta potencia y viceversa. Un agonista que produce la máxima respuesta posible en ese sistema se denomina agonista completo y cualquier cosa que produzca una respuesta menor es un agonista parcial. Estos principios se ilustran en la Figura 2. El agonista completo se muestra en cuadrados cerrados. En este ejemplo, la eficacia es del 100% y la potencia (ED50) es de 300 ng . En los círculos rellenos hay un agonista parcial equipotente (misma ED50) de menor eficacia (respuesta máxima ∼40%). Sin embargo, en los círculos abiertos se muestra un agonista parcial de baja eficacia y alta potencia (ED50 = 10 ng). De nuevo, nótese que en este ejemplo, la potencia y la eficacia no son intercambiables.

¿Cómo se relacionan la potencia y la eficacia con la afinidad? Como se ha señalado anteriormente, el hecho de que un ligando tenga afinidad no significa necesariamente que tenga eficacia; por ejemplo, un simple antagonista tendrá afinidad pero una eficacia de cero. Evidentemente, en el caso de un agonista, la capacidad de unirse a un receptor determinará la capacidad de producir una respuesta y, en cierta medida, la magnitud de la misma. Sin embargo, ambas cosas rara vez están relacionadas de forma lineal y dependen de la respuesta que se mida. Por lo tanto, no se pueden dar definiciones firmes. Una característica adicional e importante de los agonistas parciales es que pueden invertir los efectos de los agonistas completos. Por ejemplo, un hipotético paciente al que se le administrara buprenorfina (agonista parcial μ) necesitaría dosis más altas de morfina para producir el mismo grado de analgesia que la morfina sola (es decir, la buprenorfina antagonizará los efectos de la morfina en el receptor μ). Sin embargo, cuando los efectos de la buprenorfina disminuyan, la analgesia y la depresión respiratoria inducidas por la morfina se harán más evidentes.

Relación entre la ocupación del receptor y las reservas de respuesta-receptor

Si se traza una curva simple de ocupación del receptor para un agonista completo en los mismos ejes que una curva dosis-respuesta, la respuesta funcional suele estar a la izquierda de la curva de ocupación. Esto implica que a una baja ocupación del receptor se puede producir una respuesta completa. A menudo se da el caso de que sólo se necesita un 5-10% de ocupación para producir una respuesta completa, lo que indica que ∼90% de los receptores no son necesarios para provocar una respuesta máxima y, por tanto, forman la reserva del receptor. En el caso de un agonista parcial, recuérdese que la respuesta máxima se reduce en comparación con el agonista completo, de modo que incluso con una ocupación del 100% no se puede producir una respuesta completa (similar a la del agonista completo). Los receptores sobrantes no se agrupan ni se ocultan; simplemente son excedentes.

Antagonistas

Los antagonistas neutros bloquean el efecto de un agonista. Hay dos tipos de antagonismo: competitivo (reversible, superable) y no competitivo (irreversible, insuperable). Por ejemplo, la naloxona es un antagonista competitivo en todos los receptores opioides y la ketamina es un antagonista no competitivo en el receptor NMDA-glutamato.

La acción de un antagonista competitivo puede superarse aumentando la dosis del agonista (es decir, el bloqueo es superable). Tanto el agonista como el antagonista se unen al mismo sitio del receptor. El efecto que esto tiene sobre la curva dosis-respuesta de un agonista es que la desplaza hacia la derecha. Como la respuesta es superable, la respuesta máxima permanece inalterada (Fig. 3). El grado de desplazamiento hacia la derecha está relacionado con la afinidad del antagonista y la dosis utilizada. Cuanto mayor sea la dosis, más agonista se necesita para superar la respuesta. Cuanto mayor sea la afinidad del antagonista, mayor será el desplazamiento (recuérdese que la afinidad es la fuerza de la interacción antagonista-receptor y que se necesita más agonista para interrumpir esta interacción). Por el contrario, si se conoce el grado de desplazamiento, se puede estimar la afinidad del antagonista.