Evaluación de la nueva ecuación CKD-EPI para estimar la tasa de filtración glomerular | Nefrología

INTRODUCCIÓN

Diferentes estudios epidemiológicos han demostrado que la enfermedad renal crónica (ERC) es un importante problema de salud pública.1-6 Su presencia se ha relacionado con un alto riesgo de enfermedad renal crónica terminal, enfermedad cardiovascular y muerte.7 Los datos del estudio EPIRCE muestran que la prevalencia de ERC, considerada cuando existe una tasa de filtración glomerular (TFG) inferior a 60ml/min/1,73m2 (estadios 3-5 sin diálisis), es del 6,5% de la población española mayor de 18 años.8-10 El mejor índice para medir la función renal es la TFG. Dado que la medición del aclaramiento de inulina directamente o mediante métodos isotópicos es complicada, costosa y no puede utilizarse en la práctica diaria, se han popularizado las estimaciones de la TFG basadas en ecuaciones que utilizan la creatinina sérica y otras variables como la edad, el sexo, el grupo étnico y la superficie corporal.11-13 Estas ecuaciones mejoran la escasa correlación que aparece entre la creatinina y la TFG. En la actualidad, la mayoría de las sociedades médicas14-22 , entre ellas la Sociedad Española de Nefrología (SEN) y la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (SEQC), recomiendan utilizar la ecuación del estudio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) para estimar el FG; la recomendación apareció en un Documento de Consenso sobre estimaciones del filtrado glomerular en cuya elaboración colaboró nuestro grupo14. En él se establece que el MDRD debe utilizarse siempre que la creatinina sérica se determine por el método clásico (MDRD-4) o por el método preferible MDRDIDMS, dependiendo de si el método analítico utilizado para determinar la creatinina es o no trazable al método de referencia mediante espectrometría de masas por dilución isotópica (IDMS).15 Sin embargo, factores como la población de derivación de la fórmula (pacientes con cierto grado de ERC) y las dificultades derivadas de la falta de estandarización de la medición de la creatinina sérica (cuya resolución está en fase avanzada) suponen un problema para su aplicabilidad. No se recomienda mostrar el valor numérico exacto de los resultados de la TFG por encima de 60 o 90ml/min/1,73m2, dependiendo de la guía de práctica clínica que se consulte.14-23 Por la misma razón, defendemos la necesidad de buscar nuevos marcadores de función renal o nuevas ecuaciones de estimación de la TFG que den mejores resultados que el MDRD. El CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) es un grupo de investigación dentro del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK) de los Estados Unidos. Se formó con el fin de desarrollar y validar ecuaciones de estimación de la TFG basadas en datos de diferentes estudios. Este grupo ha publicado recientemente una nueva ecuación24 denominada CKD-EPI, desarrollada a partir de una población de 8.254 sujetos cuya TFG se midió mediante el aclaramiento de iotalamato (media, 68ml/min/1,73m2, SD = 40ml/min/1,73m2), que tiene en cuenta variables como la creatinina sérica, la edad, el sexo y el grupo étnico. Esta ecuación tiene diferentes versiones en función del grupo étnico, el sexo y el valor de la creatinina (Tabla 1). Según el mismo estudio, la comparación de la CKD-EPI con la MDRD-IDMS muestra que la primera produce mejores resultados, especialmente para valores de TFG superiores a 60ml/min/1,73m2. La comparación con las mediciones directas de la TFG muestra que es más exacta y precisa, por lo que los autores concluyen que la CKD-EPI podría sustituir a la MDRD-IDMS en la práctica clínica diaria. El objetivo de este estudio es comparar los valores estimados de FG obtenidos mediante la nueva ecuación CKD-EPI con los de MDRD-IMDS en una amplia cohorte de pacientes y analizar el efecto de la nueva ecuación en la clasificación de la población en los diferentes estadios de la ERC según el FG.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se utilizaron los datos de una cohorte de 28.123 pacientes (8.406 mujeres y 19.717 hombres) con edades comprendidas entre los 18 y los 97 años a los que se les midió la creatinina en suero para evaluar la función renal. Las mediciones se realizaron en el laboratorio de la Fundación Puigvert entre enero de 2006 y mayo de 2009. La Fundación Puigvert es un centro de referencia especializado en urología, nefrología y andrología. Está ubicada en el Hospital Universitario de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, y da servicio a una población de aproximadamente 450.000 habitantes del área metropolitana de Barcelona. Todos los resultados de creatinina se acompañan de una estimación del FG calculado por el método MDRD-IDMS, además de un comentario clínico sobre el estadio de la ERC, que se asigna en función del valor del FG según las recomendaciones del Documento de Consenso sobre la estimación del filtrado glomerular elaborado por la SEQC y la SEN.14 En el grupo de sujetos con un FG superior a 60ml/min/1,73m2 sólo se incluyeron los casos que presentaban proteinuria patológica basada en la eliminación total de proteínas en orina durante 24 horas, en los ratios proteína-creatinina o albúmina-creatinina en orina en una muestra matinal, o en la presencia de proteínas en la tira reactiva en una muestra de orina aleatoria. La cohorte final de pacientes incluidos en el estudio contenía 14.427 sujetos: 5.234 mujeres y 9.193 hombres. Los criterios de selección e inclusión de los pacientes se muestran en la figura 1. La función renal se evaluó en varias ocasiones en algunos pacientes, por lo que el número total de mediciones incluidas en el estudio asciende a 51.579.

Método

La determinación de los niveles de creatinina sérica se realizó mediante un ensayo Jaffe cinético compensado (Roche Diagnostics) que ofrece resultados trazables al método de referencia IDMS. Los valores se expresan en μmol/l. El FG estimado se calcula mediante las fórmulas MDRD-IDMS y CKD-EPI, y los valores se expresan en ml/min/1,73m2. En orina, las proteínas totales se miden mediante un ensayo turbidimétrico con cloruro de bencetonio. La albúmina se mide por ensayo inmunoturbidimétrico con anticuerpos policlonales, y la creatinina por un método cinético de Jaffe. Todas las pruebas hasta noviembre de 2007 se realizaron con un analizador químico Cobas Integra 700® (Roche Diagnostics), y en las siguientes se utilizó un analizador Cobas 6000® (Roche Diagnostics). La evaluación de la proteinuria a partir de una tira reactiva se realizó mediante el sistema Combur Test® M con una lectura automática realizada por un sistema de análisis de orina Miditron M® (Roche Diagnostics); sólo se incluyeron los pacientes con proteinuria > 2+, correspondiente a una concentración de 0,75g/l. Todas las cantidades biológicas utilizadas en este estudio fueron sometidas a programas de control de calidad internos y externos, y todas superaron las especificaciones de calidad analítica recomendadas para sus casos particulares.

Análisis estadístico

Se calculó la media y la desviación estándar de los valores edad, creatinina y FG estimados por MDRD-IDMS (FGMDRD-IDMS) y por CKD-EPI (FGCKD-EPI) para toda la población del estudio y para los grupos de población desglosados por sexo. La población se dividió en estadios de ERC (1 a 5), utilizando el FG obtenido por el MDRD-IDMS como valor de referencia. Dado el amplio rango y los diferentes significados clínicos del estadio 3 de la ERC, este estadio se dividió en los subestadios 3A (TFG 45-59ml/min/1,73m2) y 3B (30-44ml/min/1,73m2), tal y como recomiendan algunas sociedades médicas.16,19 Se calculó la media y la desviación estándar del TFG obtenido para cada estadio con MDRD-IDMS y CKD-EPI. Mediante el proceso estadístico de Bland-Altman25 , se calcularon las diferencias entre los valores de FG asignados para cada una de las fórmulas. Estas se expresan como valores absolutos (FGMDRD-IDMS – FGCKD-EPI, ml/min/1,73m2) y como porcentaje de diferencias ( X 100, %). Por último, se evaluó el porcentaje de concordancia entre los estadios de ERC asignados según cada una de las fórmulas; en caso de discrepancia, se evaluó cómo CKD-EPI reclasificó a los sujetos. Todos los análisis se realizaron con SPSS Statistical Analysis® (versión 17.0) y MedCalc® (MedCalc Software, versión 8.1.0.0).

Resultados

La tabla 2 muestra las características demográficas de la población de estudio y los valores obtenidos de creatinina sérica y TFG estimados mediante cada una de las fórmulas para el grupo total de sujetos y los grupos específicos por sexo. Los valores de la tasa de filtración glomerular fueron significativamente diferentes (p 2 más altos con el método CKD-EPI en el grupo total, 1,9ml/min/1,73m2 más altos para las mujeres y 0,2ml/min/1,73m2 más bajos para los hombres. Los resultados de concordancia de las dos fórmulas, referidos a los individuos que fueron clasificados en el mismo estadio de ERC por ambos métodos con el estadio asignado por el método MDRD-IDMS como referencia, oscilaron entre el 79,4% para la ERC en estadio 3A y el 98,6% para la ERC en estadio 5 (Tabla 3) en la evaluación de toda la población. Al desglosar el grupo por sexo, se observó una mayor concordancia para el grupo masculino, con un rango entre el 81,7% para la ERC estadio 3A y el 99,2% para la ERC estadio 5, y una menor para el grupo femenino. Sólo el 74,3% y el 76,0% de los pacientes en estadios 3A y 2 de ERC, respectivamente, fueron asignados al mismo estadio por ambas ecuaciones. Dado el elevado número de pacientes de edad avanzada (el 42,2% eran mayores de 70 años), se evaluó el peso de la variable edad en la nueva ecuación, y se observó una menor concordancia entre ambas ecuaciones para los pacientes menores de 70 años. Las mayores diferencias entre ambas ecuaciones se observaron cuando se incluyeron simultáneamente las variables sexo y edad. La tabla 4 muestra el número y porcentaje de casos con una asignación de estadio concordante para ambas ecuaciones (en negrita, en negro), y la reclasificación asignada por CKDEPI para los casos no concordantes. Para los estadios 4 y 5 de la ERC, el nivel de concordancia fue superior al 87% y al 95% respectivamente, para todos los casos, independientemente de la edad o el sexo. Para la ERC estadio 3B, las mayores discrepancias se encontraron en el grupo de mujeres menores de 70 años; el 24,7% de los casos fueron reclasificados como ERC estadio 3A por la CKD-EPI. Para los sujetos en estadio 3A, la nueva ecuación mejoró el estadio de ERC en el grupo de menores de 70 años, independientemente del sexo. Para los estadios con un FG superior a 60ml/min/1,73m2, el rendimiento de CKD-EPI en comparación con MDRD-IDMS fue variable. Observamos que más del 40% de los sujetos mayores de 70 años pasaron del estadio 1 de ERC al estadio 2 de ERC. La tabla 5 muestra los valores de creatinina sérica y FG asignados por ambas ecuaciones para los distintos estadios de ERC, así como los resultados del análisis de Bland-Altman. Se expresan como valores absolutos de las diferencias (ml/min/1,73m2) y como porcentajes, para el total de la población y para los grupos específicos por sexo. Un valor positivo indica que los valores de FG obtenidos a partir de la CKD-EPI están sobreestimados en comparación con los de la MDRD-IDMS, y viceversa. En general, la nueva ecuación obtuvo valores de TFG ligeramente inferiores para los estadios 4 a 5 de la ERC, y superiores para los demás estadios. El análisis por sexo mostró que la CKD-EPI generó valores de FG más altos en todos los estadios (excepto en el estadio 5 de ERC). Destaca un aumento de los valores de TFG del 8,5% y 9,2% para los estadios 2 y 3 de ERC respectivamente en el grupo femenino.

DISCUSIÓN

La publicación de las guías de la National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI)16 en 2002 estableció las bases para definir y clasificar los estadios de ERC. Según los criterios K/DOQI, se entiende por ERC La presencia de un FG inferior a 60ml/min/1,73m2 durante un periodo de tiempo mayor o igual a tres meses. La presencia de daño renal, con o sin disminución del FG durante un periodo de tiempo mayor o igual a tres meses, demostrado directamente por anomalías histológicas en la biopsia renal, o indirectamente por la presencia de albuminuria, proteinuria, sedimento urinario anormal o un estudio de imagen anormal. La combinación de ambos criterios diagnósticos es la base para la clasificación de la ERC en 5 estadios. Hay que tener en cuenta que en los estadios iniciales (1 y 2), el valor de la TFG por sí mismo no es un marcador diagnóstico; debe estar presente un marcador asociado al daño renal. En la actualidad, diferentes guías de práctica clínica de la ERC recomiendan evaluar el FG mediante ecuaciones basadas en las mediciones de creatinina y en diferentes variables, como la edad, el sexo o el grupo étnico. Aunque se han publicado muchas ecuaciones para este fin, la MDRD es la más aceptada en este momento. El uso de la ecuación MDRD ha supuesto un gran avance en el diagnóstico precoz de la ERC. Este hecho va acompañado de importantes ventajas, ya que el diagnóstico precoz permite iniciar diversos tratamientos destinados a detener o ralentizar la progresión de la enfermedad renal y tratar sus complicaciones (anemia, hiperparatiroidismo secundario, etc.) cuando se encuentran en fases tempranas. El objetivo final es mejorar la calidad asistencial y la supervivencia de los pacientes26-28. Sin embargo, la ecuación del MDRD presenta una serie de limitaciones derivadas de la población utilizada para desarrollar dicha medida12 , que en su mayoría estaba formada por individuos con diferentes grados de ERC (FG media de 40ml/min/1,73m2). Destaca su falta de precisión y la subestimación sistémica29-34 , especialmente para valores de FG superiores a 90ml/min/1,73m2. La subestimación puede hacer que algunos individuos sean sometidos a exámenes innecesarios, reciban dosis insuficientes cuando se prescriben fármacos de excreción renal, se rechacen procedimientos de diagnóstico por imagen que requieren el uso de contraste y reciban tratamientos más agresivos para disminuir los factores de riesgo cardiovascular. Al mismo tiempo, la casi nula representación de grupos étnicos distintos a la raza blanca o negra en la población en la que se desarrolló la fórmula ha dado lugar a la publicación de ecuaciones con factores de ajuste específicos para otros grupos étnicos.35,36 Por la misma razón, defendemos la necesidad de buscar nuevos marcadores de función renal o nuevas ecuaciones de estimación de la TFG que den mejores resultados que el MDRD, especialmente para TFG superiores a 60ml/min/1,73m2. La cistatina C es un marcador endógeno de filtración glomerular que se ha propuesto como alternativa a la creatinina y a las fórmulas de estimación del FG para evaluar la función renal. En los últimos años se han publicado numerosos estudios que comparan el potencial de la cistatina C como marcador de la TFG con el de la creatinina. La mayoría de los estudios (pero no todos) afirman que la cistatina C es un marcador mejor. Sin embargo, existen diferentes fórmulas, desarrolladas en diferentes poblaciones, para estimar el FG basado en la cistatina. La comparación de estas ecuaciones con el MDRD-4 o el MDRD-IDMS produce resultados heterogéneos.37-41 En la actualidad, independientemente de las expectativas de que la cistatina C pueda ser un buen marcador de la TFG, sobre todo para valores elevados, ninguna guía de práctica clínica recoge su uso como parámetro de la ERC. Recientemente, la CKD-EPI ha publicado una nueva fórmula desarrollada a partir de un grupo de 8.254 participantes en 10 estudios clínicos que incluían pacientes con diferentes características clínicas, con y sin enfermedad renal y con un amplio rango de valores de TFG.24 A todos los individuos incluidos en la población de la que se derivó la nueva fórmula se les midió el FG mediante el aclaramiento de iotalamato (media de 68ml/min/1,72m2, SD = 40ml/min/1,73m2), y los valores de creatinina sérica (media de 145μmol/l) se recalibraron según el método enzimático de Roche que ofrece trazabilidad al método de referencia IDMS. La edad media de la población fue de 47 años, con una baja representación de pacientes de edad avanzada; el 9% de los sujetos tenían entre 66 y 70 años, y sólo el 3% eran mayores de 71 años. La fórmula se obtuvo a partir de un modelo de regresión lineal para estimar el logaritmo de la TFG a partir de los niveles de creatinina obtenidos e incluyendo las variables edad, sexo y grupo étnico. Existen diferentes versiones de la fórmula para los distintos grupos étnicos, y diferentes fórmulas dentro de esos grupos en función del sexo y del nivel de creatinina (Tabla 1). La fórmula CKD-EPI se validó posteriormente en un grupo de población independiente con 3.896 individuos tomados de 16 estudios. La comparación de la nueva fórmula con la MDRD-IDMS pone de manifiesto que la CKD-EPI produce mejores resultados, especialmente para valores elevados de FG. Al mismo tiempo, es tan precisa como MDRD-IDMS para los valores de TFG inferiores a 60ml/min/1,73m2 con una desviación menor (diferencia media entre TFG medido y estimado de 2,5ml/min/1,73m2 frente a 5,5ml/min/1.73m2), una mayor precisión (rango intercuartil entre las diferencias = 16,6ml/min/1,73m2 frente a 18,3ml/min/1,73m2) y una mayor exactitud (porcentaje de TFG estimada dentro del 30% o menos de la TFG medida = 84,1% frente a 80,6%). El uso de la CKD-EPI en la NHANES (1999-2006) mostró que la mediana de la TFG estimada era de 94,5 ml/min/1,73m2 frente a 85,0 estimada mediante MDRD-IDMS, lo que hace que la prevalencia de la ERC sea del 11,5% en lugar del 13,1%; este descenso de la prevalencia se produjo básicamente por una disminución del número de casos clasificados como ERC en estadio 3 por MDRD-IDMS. Por otro lado, la reclasificación de pacientes por el CKD-EPI aumentó la prevalencia de la ERC estadio 1, mientras que disminuyó la prevalencia de la ERC estadio 2 y 3. La difusión de nuevas fórmulas para evaluar la TFG obliga a validar dichas fórmulas en poblaciones con diferentes características clínicas. El objetivo de nuestro estudio fue reunir un número significativo de pacientes con un amplio rango de valores de TFG para comparar los resultados de TFG obtenidos mediante la fórmula MDRD-IDMS y la nueva fórmula CKD-EPI y analizar cómo afectaba esto a la clasificación de los estadios de ERC. Nuestros resultados indican que la nueva fórmula proporciona valores más elevados que el MDRD-IDMS. Este aumento de la TFG implica la reclasificación de pacientes en estadios de ERC más leves; para ello, el 9,8% de los casos que habían sido categorizados como ERC 3B pasaron a ser 3A, el 17% de los casos de ERC 3A se convirtieron en ERC estadio 2, y el 15,7% pasaron de estadio 2 a ERC estadio 1. Además, el análisis por subgrupos de edad mostró que esta tendencia hacia estadios de ERC más leves era mayor en el grupo de menores de 70 años; el 18,9% de los sujetos pasaron del estadio 3B de ERC al estadio 3A, el 34,1% del estadio 3A al 2, y el 24,0% del estadio 2 al 1 de ERC. A pesar de que sólo el 3,7% de los sujetos incluidos en la elaboración de la fórmula CKD-EPI eran mayores de 70 años, el porcentaje de concordancia observado para este grupo en nuestro estudio es superior al 90% para los estadios de ERC 2 a 5; sin embargo, entre los ubicados en el estadio 1 de ERC por el MDRDIDMS, un gran número de casos fueron categorizados como ERC estadio 2 por la fórmula CKD-EPI. Creemos que esta reasignación a un estadio con un FG inferior se debe a que la fórmula MDRD-IDMS obtiene valores de FG excesivamente altos para algunos individuos de esta población. Estos valores son difíciles de creer dada la disminución fisiológica de la TFG relacionada con la edad, y resultan de las bajas concentraciones de creatinina sérica que presentan muchos de estos pacientes. La fórmula CKD-EPI está disponible en diferentes versiones en función del nivel de creatinina, como vemos en la Tabla 1. De este modo, podemos ajustar los resultados más estrechamente al verdadero valor de la TFG obtenido mediante la medición del aclaramiento de iotalamato. Lo más importante de este estudio es que se trata de la primera publicación que intenta validar la nueva fórmula CKD-EPI en nuestra comunidad, y que se ha realizado en una cohorte amplia de pacientes. Sin embargo, hay que tener en cuenta que no conocemos el verdadero valor de la TFG, ya que no disponemos de medios para medirla directamente con un método de referencia. Sin embargo, esta tarea preliminar ya se realizó en la publicación original, por lo que creemos que los resultados son ampliamente comparables. Nuestros resultados coinciden con los obtenidos por Levey en el sentido de que los pacientes fueron reasignados a estadios de ERC más leves, lo que es particularmente cierto para el grupo categorizado como ERC en estadio 3 por el MDRD-IDMS. Estos resultados se deben a las características de la población de derivación de la fórmula CKD-EPI (individuos con niveles medios de TFG de 68ml/min/1,73m2, en comparación con los 40ml/min/1,73m2 del grupo utilizado para desarrollar la fórmula MDRD) y también al uso de métodos estandarizados en comparación con el método de referencia para medir la creatinina sérica. Las guías de práctica clínica recientemente elaboradas por la SEN en colaboración con la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (semFYC)42 aconsejan la derivación al nefrólogo de los pacientes menores de 70 años con un FG inferior a 45ml/min/1,73m2. Nuestros resultados indican que un elevado número de pacientes que actualmente se consideran candidatos a la derivación dejarían de serlo. Esto tendría importantes consecuencias socio-sanitarias, ya que ayudaría a reducir la congestión en las unidades de nefrología. Mientras tanto, podemos seguir trabajando para mejorar la exactitud y la precisión de los métodos de medición y estimación del FG. Además, creemos que otro factor importante a tener en cuenta a la hora de evaluar las nuevas fórmulas de estimación de la TFG es la valoración de su potencial como factores pronósticos de enfermedad cardiovascular y/o supervivencia.

Agradecimientos

Este estudio se ha realizado con el apoyo de la Red Española de Investigación en Nefrología (REDinREN) 16/06. RETICS. Instituto de Investigación Sanitaria Carlos III. Madrid, España.