El escándalo de los bebés CRISPR: qué es lo que sigue para la edición de genes humanos

En los tres meses transcurridos desde que He Jiankui anunciara el nacimiento de dos gemelas con genomas editados, los interrogantes a los que se enfrenta la comunidad científica se han hecho más nítidos.

Al diseñar mutaciones en embriones humanos, que luego se utilizaron para producir bebés, He saltó caprichosamente a una era en la que la ciencia podría reescribir el acervo genético de las futuras generaciones alterando la línea germinal humana. Además, se burló de las normas establecidas de seguridad y protección de los seres humanos.

Aún no hay pruebas definitivas de que el biofísico haya conseguido modificar los genes de las niñas, o los de una tercera niña que se espera que nazca este año. Pero los experimentos han atraído tanta atención que el incidente podría alterar la investigación en los próximos años.

Las autoridades chinas siguen investigando a He, y las universidades estadounidenses están preguntando a algunos de los científicos que consultó. Mientras tanto, los llamamientos a una moratoria internacional sobre experimentos relacionados, que podría afectar a la investigación básica, han motivado a algunos científicos a reforzar los argumentos a favor de la edición del genoma.

A algunos les preocupa cómo afectará el escrutinio público al futuro del campo, independientemente de que los investigadores pretendan o no alterar la línea germinal. «El enfoque negativo no es, por supuesto, bueno», dice Fredrik Lanner, un científico de células madre del Hospital Universitario Karolinska de Estocolmo, que ha estado editando genes en embriones humanos para estudiar cómo se regulan las células.

Pero otros predicen que el asunto He podría impulsar la edición de genes humanos. Jonathan Kimmelman, bioeticista especializado en ensayos de terapias genéticas en humanos de la Universidad McGill de Montreal (Canadá), sostiene que una acción definitiva tras el escándalo podría acelerar la cooperación mundial sobre la ciencia y su supervisión. «Eso estimularía, y no obstaculizaría, un avance significativo en esta área», afirma.

Aquí, Nature explora cuatro preguntas que aún persisten en torno a los nacimientos.

¿Qué pasará con Él – y con los niños?

Ha sido criticado, pero no sólo porque persiguiera la edición de la línea germinal. También se olvidó de realizar las pruebas de seguridad adecuadas y no siguió los procedimientos estándar para conseguir participantes. Posteriormente fue censurado por el Ministerio de Sanidad de Guangdong, donde trabajaba, y despedido de su universidad. No respondió a los múltiples intentos de Nature de ponerse en contacto con él.

En este momento, las nuevas sanciones parecen estar en manos de la policía. Hay una serie de cargos penales a los que He podría enfrentarse. Mientras reclutaban participantes, He y su equipo acordaron cubrir los costes del tratamiento de fertilidad y los gastos relacionados, hasta 280.000 yuanes (42.000 dólares). También estipuló que las participantes tendrían que devolver los costes si abandonaban el proyecto. Liu Ye, abogado del bufete Haishang de Shanghai, afirma que si se considera que estos pagos son medidas coercitivas, podrían constituir un delito. La provincia de Guangdong también descubrió que He utilizó documentos de revisión ética falsificados durante el reclutamiento de los participantes e intercambió muestras de sangre para eludir las leyes que prohíben a las personas con VIH utilizar tecnologías de reproducción asistida.

Afirma haber desactivado un gen llamado CCR5, que codifica una proteína que permite al VIH entrar en las células. Su objetivo era imitar una mutación que existe en alrededor del 10% de los europeos, y que ayuda a protegerlos de la infección por el VIH. Pero podría haber provocado inadvertidamente mutaciones en otras partes del genoma, lo que podría tener consecuencias imprevisibles para la salud. Además, se cree que el CCR5 ayuda a las personas a combatir los efectos de otras infecciones, como el virus del Nilo Occidental. Si el gen está desactivado, las niñas podrían ser vulnerables. Si sufren algún tipo de daño relacionado con el procedimiento de He, y se descubre que éste ha estado practicando la medicina de forma ilegal, podría ser condenado a entre tres y diez años de prisión, afirma Zhang Peng, profesor de derecho penal de la Universidad Wuzi de Pekín. Pero identificar esos efectos sobre la salud podría llevar años.

Prometió hacer un seguimiento de las niñas hasta que cumplieran 18 años, pero es poco probable que el Ministerio de Sanidad, que ordenó a He dejar de hacer ciencia, le permita participar en las evaluaciones. No se sabe qué medidas especiales se están tomando, si es que se toman, para velar por la salud de las niñas o para hacer un seguimiento del otro embarazo.

¿Qué pasa con los otros científicos implicados?

Poco después de que He revelara su experimento, quedó claro que no actuó solo ni en secreto. La responsabilidad de otros investigadores que estaban al tanto se convirtió en un acalorado debate.

El investigador más veterano con el conocimiento más íntimo del trabajo parece ser Michael Deem, un biofísico de la Universidad de Rice en Houston, Texas. Deem fue en su día asesor de He, y es miembro del consejo asesor científico de una empresa de secuenciación genómica con sede en Shenzhen que He fundó. Al parecer, Deem también fue uno de los autores principales de un artículo -que aún no se ha publicado- en el que se describen los experimentos de He, y se dice que estuvo presente durante el reclutamiento de los participantes. El papel que desempeñó no está claro. Los abogados de Deem reconocen que éste a veces comenta los artículos de He. Pero insisten en que Deem no se dedica a la investigación con seres humanos y no lo hizo en este proyecto. Dicen que no asistió a las reuniones de reclutamiento o de consentimiento informado, que no autorizó el uso de su nombre como autor en ningún trabajo de edición de genes en humanos y que no fue un autor principal en el trabajo. La Universidad de Rice está investigando la participación de Deem.

Otros científicos han sido reprendidos por no hacer nada para dar la alarma sobre el trabajo. He Jiankui informó de lo que estaba haciendo a muchos académicos radicados en Estados Unidos, entre ellos tres de la Universidad de Stanford, en California, y Craig Mello, un biólogo molecular ganador del Nobel de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, en Worcester, que era asesor de una empresa fundada por He. La mayoría de ellos dicen que aconsejaron a He que no siguiera adelante.

Mello dice que He le tendió una emboscada durante un descanso en una reunión de la junta asesora para contarle sus planes y luego le notificó los embarazos por correo electrónico. «Inmediatamente expresé mi preocupación y condena», dice Mello.

Pero Natalie Kofler, bióloga molecular de la Universidad de Yale en New Haven, Connecticut, sostiene que los investigadores que sabían de esto deberían haber hecho más. Todo el episodio, dice, es una prueba de la creciente división entre los valores que proclaman los científicos y los que realmente defienden. Kimmelman comparte estas preocupaciones y afirma que, al permanecer en silencio, los científicos corren el riesgo de crear un «período de latencia» en el que las prácticas peligrosas pueden surgir y evolucionar en el vacío. «A menudo hace falta una debacle para que la gente se dé cuenta de que el silencio puede ser a menudo una forma de complicidad», afirma.

El biólogo de células madre de Stanford, Matthew Porteus, dice que no habló por tres razones: pensaba que había disuadido a He, quería respetar la petición de confidencialidad de He y no sabía dónde o cómo informar de lo que había oído. Otros citan razones similares.

Alta Charo, especializada en derecho y bioética en la Universidad de Wisconsin-Madison, está de acuerdo en que no estaba claro cómo cualquiera de estos individuos podría haber dado el soplo de forma efectiva. Si la investigación se hubiera llevado a cabo en Estados Unidos, un científico podría haberse puesto en contacto con la Oficina de Protección de la Investigación Humana o la Oficina de Integridad de la Investigación. Pero China tiene unos valores diferentes y una normativa opaca. «Si ocurre en otro lugar, un científico puede desconocer por completo las normas y leyes de ese país extranjero», dice Charo.

Dice que esto podría cambiar si la comunidad científica sigue los planes trazados en una cumbre sobre edición genética celebrada en Hong Kong en noviembre, el único foro científico en el que He ha presentado su trabajo. Los planes proponen algún tipo de órgano consultivo y registro transnacional para identificar las normas comunes y las diferencias de opinión entre países. Otras organizaciones también están estudiando medidas. A principios de este mes, por ejemplo, la Organización Mundial de la Salud anunció la creación de un comité internacional para elaborar directrices sobre la edición de genes humanos. Se reunirá por primera vez en marzo (ver ‘Edición de genes humanos’).

¿Cómo podrían afectar las acciones de He a otras investigaciones?

Hace cuatro años, un equipo de científicos de Guangzhou publicó un artículo1 que describía el uso de técnicas de edición genética en un embrión humano. Los investigadores utilizaron embriones con una mutación que les impediría convertirse en fetos. Fue, sin embargo, un estudio que sacudió la tierra, y desencadenó preguntas inmediatas sobre la edición de la línea germinal.

En los dos años siguientes, varios grupos -de China, Estados Unidos y el Reino Unido- publicaron los resultados2-4 de experimentos similares. Los estudios pasaron de utilizar embriones no viables a emplear otros que podrían implantarse. Algunos probaron nuevas técnicas de edición genética o combinaron la edición genética con la clonación. Otros comprobaron la capacidad de la edición de genes para corregir mutaciones asociadas a enfermedades genéticas y analizaron genes importantes en el desarrollo temprano del embrión, incluidos algunos implicados en el fracaso de algunos embarazos.

Los experimentos provocaron advertencias. Aunque los científicos implicados promocionaron su trabajo como una cuidadosa investigación básica, muchos expertos en ética sólo vieron un posible resultado: una aplicación clínica no muy diferente a lo que He ha afirmado haber hecho. Tras el fiasco de He, ¿se enfrentarán a una reacción los que realizan experimentos con embriones?

Algunos piensan que la indignación por los actos de He pasará antes de que eso ocurra. «Los ciclos de noticias son tan cortos hoy en día», dice Kimmelman. «Me sorprendería que hubiera alguna interrupción importante en la investigación como resultado de esto».

Pero Shoukhrat Mitalipov, biólogo reproductivo de la Universidad de Ciencias de la Salud de Oregón & en Portland, teme que la controversia pueda afectar a factores como la financiación y las aprobaciones regulatorias. Mitalipov trabaja en la reparación de genes mutados en embriones humanos y espera que este método pueda utilizarse algún día para eliminar enfermedades hereditarias. El gobierno estadounidense prohíbe la financiación federal de este tipo de experimentos, pero Mitalipov y un puñado de otros investigadores estadounidenses han conseguido encontrar otras subvenciones para el trabajo. De momento, Mitalipov se muestra cauto. «Quizá sea un poco pronto para evaluar una reacción», dice. «Sin duda, este caso no ha ayudado».

Algunos científicos han pedido una moratoria mundial sobre toda investigación que manipule los genes de los embriones humanos, tanto si se implantan como si no. La preocupación es que cualquier investigación de este tipo podría llevar a otros intentos prematuros. «Como hemos aprendido claramente de China, nada impide que alguien se ponga en marcha», afirma Fyodor Urnov, investigador del Instituto de Genómica Innovadora de la Universidad de California en Berkeley. Sostiene que tales intentos podrían empañar otros usos seguros y éticos de la edición de genes, como sus esfuerzos por corregir mutaciones en células adultas, que no alterarían la línea germinal. «Estoy firmemente a favor de una moratoria completa sobre toda la edición de embriones», afirma.

Ha crecido el interés por algún tipo de moratoria internacional, y figuras poderosas como Francis Collins, director de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU., han expresado su apoyo a una. Algunos países, como Canadá, ya cuentan con políticas que prohíben el uso de la edición de genes en embriones humanos, incluso si no hay intención de implantar el embrión (véase «El panorama legal»).

El futuro de la edición de embriones, especialmente con la intención de producir bebés, podría depender del debate sobre su necesidad. Muchos escépticos señalan que, aunque la edición de genes puede ayudar a evitar la transmisión de algunos trastornos, muchas de estas afecciones ya pueden evitarse mediante una técnica conocida como diagnóstico genético preimplantacional (DGP), en la que los embriones creados mediante fecundación in vitro son examinados en busca de mutaciones específicas.

Pero, a raíz del escándalo de He, algunos científicos y bioeticistas prominentes han salido en defensa de la edición de genes. En tres artículos5-7 publicados a principios de este año, George Daley, Robin Lovell-Badge, Julie Steffann y Charo expresaron su apoyo a la edición genética como una alternativa necesaria al DGP cuando hay muy pocos embriones para encontrar uno adecuado para la implantación, y en casos raros cuando ambos padres tienen dos copias de una mutación de enfermedad. En algunos casos, la edición genética podría ser la única forma de garantizar el éxito de los tratamientos de fertilidad, afirma el bioeticista Tetsuya Ishii, de la Universidad de Hokkaido en Sapporo (Japón).

¿Dónde nacerán los próximos bebés CRISPR?

Aunque los planes de He para conseguir apoyos para su proyecto le salieron mal, nadie duda de que habrá más inconformistas como él. La técnica es fácil; algunas de sus aplicaciones son convincentes; y la publicidad puede ser enorme. Pero dónde y en qué circunstancias podría concebirse otro bebé editado genéticamente es una incógnita.

China sería una opción obvia, ya que ha producido la mayoría de los embriones humanos editados genéticamente para la investigación. El país también tiene una postura ambigua hacia la edición de genes.

Pero las acciones de He parecen haber avergonzado a China, a juzgar por la eliminación de las referencias a él de los sitios web del gobierno y la censura en las plataformas de medios sociales como WeChat. (Fue uno de los diez temas más censurados de 2018). Las acciones de He podrían impulsar a China a desarrollar nuevas regulaciones y una mejor supervisión institucional, dice Leigh Turner, un bioeticista de la Universidad de Minnesota en Minneapolis. En diciembre, el Ministerio de Educación pidió a las universidades que investigaran si alguno de sus investigadores estaba participando en la controvertida actividad de edición genética. Y las reuniones legislativas anuales de China comienzan el 3 de marzo, por lo que unas leyes más estrictas podrían estar a la vuelta de la esquina.

Pero hay muchos lugares con políticas laxas que rigen las nuevas tecnologías biomédicas. Ishii ha estudiado los países con clínicas que ofrecen terapia de sustitución mitocondrial (MRT), un controvertido procedimiento que se ha utilizado para corregir defectos genéticos y potenciar el éxito de los embarazos. La TRM está prohibida en muchos países por la incertidumbre sobre su seguridad, pero Ishii ha identificado clínicas que ofrecen el procedimiento en Rusia, Ucrania, España, Albania e Israel. La mayoría de estos países también tienen una normativa laxa sobre la edición genética, por lo que las clínicas podrían empezar a ofrecer servicios no probados a padres curiosos en cualquier momento. «Hay muchos candidatos», dice.

Kimmelman sospecha que el próximo inconformista surgirá de un país grande: cuantos más científicos haya, más posibilidades hay de que se produzca un comportamiento «anómalo». Probablemente será una nación que no esté bien establecida científicamente, dice. «Los incentivos para una proeza como ésta probablemente disminuyan en un país en el que haya caminos más claros y fáciles para alcanzar el estatus de científico»

O quizás un investigador o médico de un país más desarrollado y con una regulación más estricta viaje a algún lugar para producir un bebé editado genéticamente. Eso ocurrió con la TRM, cuando un médico de Nueva York viajó a México para ayudar a una pareja interesada en utilizar la tecnología.

Las investigaciones sobre He y otros -y los castigos a los que puedan enfrentarse- podrían influir en el lugar que elijan los investigadores para sus próximos intentos, dice Turner. Si los colaboradores de He fuera de China son sometidos a sanciones, eso podría ayudar a limitar a los investigadores basados en países con leyes estrictas a trabajar fuera de esas jurisdicciones. «Lo que le ocurra a Michael Deem -si de hecho fue un participante significativo en el estudio de edición genética de la línea germinal- también enviará un mensaje», dice Turner.

Pero la amplia gama de leyes deja la puerta abierta a nuevos intentos. «Si las distintas jurisdicciones adoptan modelos de gobernanza muy diferentes para la edición de genes en la línea germinal», dice Turner, «parece plausible que al menos algunos científicos busquen oportunidades para llevar a cabo investigaciones clínicas».