EFECTOS SECUNDARIOS
Asociados a la interrupción del tratamiento
El 19% (537/2897) de los pacientes con venlafaxina en los estudios de depresión de fase 2 y fase 3 interrumpieron el tratamiento debido a un acontecimiento adverso. Los acontecimientos más comunes ( ≥ 1%) asociados a la interrupción y considerados como relacionados con el fármaco (es decir, aquellos acontecimientos asociados con el abandono en una tasa aproximadamente dos veces o mayor para venlafaxina en comparación con placebo)incluyeron:
Incidencia en ensayos controlados
Eventos adversos comúnmente observados en ensayos clínicos controlados
Los acontecimientos adversos más comúnmente observados asociados con el uso de venlafaxina comprimidos, USP (incidencia del 5% o mayor) y no observados en una incidencia equivalente entre los pacientes tratados con placebo (es decir, incidencia de los comprimidos de venlafaxina, USP al menos dos veces mayor que la del placebo), derivada de la tabla de incidencia del 1%, fueron astenia, sudoración, náuseas, estreñimiento, anorexia, vómitos, somnolencia, sequedad de boca, mareos, nerviosismo, ansiedad, temblores y visión borrosa, así como eyaculación/orgasmo anormal e impotencia en los hombres.
Eventos adversos que ocurren con una incidencia del 1% o más entre los pacientes tratados con Venlafaxina comprimidos, USP
La tabla que sigue enumera los eventos adversos que ocurrieron con una incidencia del 1% o más, y que fueron más frecuentes que en el grupo de placebo, entre los pacientes tratados con venlafaxina en comprimidos USP que participaron en ensayos a corto plazo (de 4 a 8 semanas) controlados con placebo en los que se administraron a los pacientes dosis en un rango de 75 a 375 mg/día. Esta tabla muestra el porcentaje de pacientes en cada grupo que tuvo al menos un episodio de un evento en algún momento durante su tratamiento. Los acontecimientos adversos notificados se clasificaron utilizando una terminología estándar basada en el Diccionario COSTART.
El prescriptor debe ser consciente de que estas cifras no pueden utilizarse para predecir la incidencia de efectos secundarios en el curso de la práctica médica habitual, donde las características de los pacientes y otros factores difieren de los que prevalecieron en los ensayos clínicos. Del mismo modo, las frecuencias citadas no pueden compararse con las cifras obtenidas en otras investigaciones clínicas con diferentes tratamientos, usos e investigadores. Sin embargo, las cifras citadas proporcionan al médico prescriptor alguna base para estimar la contribución relativa de los factores farmacológicos y no farmacológicos a la tasa de incidencia de efectos secundarios en la población estudiada.
Tabla 2: Incidencia de los efectos adversos emergentes del tratamiento en ensayos clínicos controlados con placebo de 4 a 8 semanas1
Dependencia de la dosis de los efectos adversos
Una comparación de las tasas de efectos adversos en un estudio de dosis fija que comparó venlafaxina comprimidos, USP 75, 225 y 375 mg/día con placeb reveló una dependencia de la dosis para algunos de los efectos adversos más comunes asociados con el uso de venlafaxina comprimidos, USP, como se muestra en la tabla siguiente. La regla para incluir los eventos fue enumerar aquellos que ocurrieron con una incidencia del 5% o más para al menos uno de los grupos de venlafaxina y para los cuales la incidencia fue al menos el doble de la incidencia de placebo para al menos un grupo de venlafaxina comprimidos, USP. Las pruebas de relación potencial con la dosis para estos acontecimientos (prueba de Cochran- Armitage, con un criterio de valor p exacto de 2 lados ≤ 0,05) sugirieron una dependencia de la dosis para varios acontecimientos adversos de esta lista, incluyendo escalofríos, hipertensión, anorexia, náuseas, agitación, mareos, somnolencia, temblores, bostezos, sudoración y eyaculación anormal.
Tabla 3: Incidencia de experiencias adversas emergentes del tratamiento en un ensayo de comparación de dosis
Adaptación a ciertos acontecimientos adversos
Durante un período de 6 semanas, hubo evidencia de adaptación a algunos acontecimientos adversos con la terapia continuada (por ejemplo, mareos y náuseas), pero menos a otros efectos (por ejemplo, eyaculación anormal y sequedad de boca).
Cambios en los signos vitales
El tratamiento con Venlafaxina comprimidos, USP (promediado en todos los grupos de dosis) en los ensayos clínicos se asoció con un aumento medio de la frecuencia del pulso deaproximadamente 3 latidos por minuto, en comparación con ningún cambio para el placebo. En un estudio de dosis flexible, con dosis en el rango de 200 a 375 mg/día y con una dosis media superior a 300 mg/día, el pulso medio aumentó en aproximadamente 2 latidos por minuto en comparación con una disminución de aproximadamente 1 latido por minuto para el placebo.
En ensayos clínicos controlados, los comprimidos de venlafaxina, USP se asociaron con aumentos medios de la presión arterial diastólica que oscilaron entre 0,7 y 2,5 mm Hg de media en todos los grupos de dosis, en comparación con disminuciones medias que oscilaron entre 0,9 y 3,8 mm Hg para el placebo. Sin embargo, hay una dependencia de la dosis para el aumento de la presión arterial (ver ADVERTENCIAS).
Cambios de laboratorio
De los parámetros de química sérica y hematología monitorizados durante los ensayos clínicos con venlafaxina comprimidos, USP, sólo se observó una diferencia estadísticamente significativa con el placebo para el colesterol sérico. En los ensayos previos a la comercialización, el tratamiento con venlafaxina comprimidos, USP se asoció con un aumento medio final en terapia del colesterol total de 3 mg/dL.
Los pacientes tratados con venlafaxina comprimidos, USP durante al menos 3 meses en los ensayos de extensión de 12 meses controlados con placebo tuvieron un aumento medio final en terapia del colesterol total de 9,1 mg/dL en comparación con una disminución de 7,1 mg/dL entre los pacientes tratados con placebo. Este aumento dependió de la duración del estudio y tendió a ser mayor con las dosis más altas. Los aumentos clínicamente relevantes del colesterol sérico, definidos como 1) un aumento final en terapia del colesterol sérico ≥ 50 mg/dL desde el inicio y hasta un valor ≥ 261 mg/dL o 2) un aumento medio en terapia del colesterol sérico ≥ 50 mg/dL desde el inicio y hasta un valor ≥ 261 mg/dL, se registraron en el 5,3% de los pacientes tratados con venlafaxina y en el 0,0% de los tratados con placebo.0% de los pacientes tratados con placebo (ver PRECAUCIONES, General, Elevación del colesterol sérico).
Cambios en el ECG
En un análisis de los ECGs obtenidos en 769 pacientes tratados con venlafaxina comprimidos, USP y 450 pacientes tratados con placebo en ensayos clínicos controlados, la única diferencia estadísticamente significativa observada fue para la frecuencia cardíaca, es decir, un aumento medio de 4 latidos por minuto en el caso de los comprimidos devenlafaxina, USP. En un estudio de dosis flexible, con dosis en el rango de200 a 375 mg/día y una dosis media superior a 300 mg/día, el cambio medio en la frecuencia cardíaca fue de 8,5 latidos por minuto en comparación con 1,7 latidos por minuto para el placebo (ver PRECAUCIONES, Generalidades, Uso en pacientes con enfermedades concomitantes).
Otros acontecimientos observados durante la evaluación previa a la comercialización de Venlafaxina
Durante su evaluación previa a la comercialización, se administraron múltiples dosis devenlafaxina comprimidos, USP a 2897 pacientes en los estudios de fase 2 y fase 3. Además, en la evaluación previa a la comercialización de las cápsulas de liberación prolongada de clorhidrato de venlafaxina, se administraron múltiples dosis a 705 pacientes en los estudios de fase 3 sobre el trastorno depresivo mayor y se administraron comprimidos de venlafaxina, USP a 96 pacientes. Durante la evaluación previa a la comercialización, también se administraron dosis múltiples de venlafaxina clorhidrato en cápsulas de liberación prolongada a 1.381 pacientes en estudios de fase 3 sobre el trastorno de ansiedad generalizada y a 277 pacientes en estudios de fase 3 sobre el trastorno de ansiedad social. Las condiciones y la duración de la exposición a la venlafaxina en ambos programas de desarrollo fueron muy variadas, e incluyeron (en categorías superpuestas) estudios abiertos y a doble ciego, estudios no controlados y controlados, estudios con pacientes internos (sólo comprimidos de venlafaxina, USP) y externos, estudios de dosis fija y de titulación. Los acontecimientos adversos asociados con esta exposición fueron registrados por los investigadores clínicos utilizando la terminología de su propia elección.En consecuencia, no es posible proporcionar una estimación significativa de la proporción de individuos que experimentan acontecimientos adversos sin agrupar primero tipos similares de acontecimientos adversos en un número menor de categorías de acontecimientos estandarizados.
En las tabulaciones que siguen, los acontecimientos adversos notificados se clasificaron utilizando una terminología estándar basada en el Diccionario COSTART. Las frecuencias presentadas, por tanto, representan la proporción de los 5356 pacientes expuestos a múltiples dosis de cualquiera de las formulaciones de venlafaxina que experimentaron un acontecimiento del tipo citado en al menos una ocasión mientras recibían venlafaxina. Se incluyen todos los acontecimientos notificados, excepto los que ya figuran en la TABLA 2 y los acontecimientos cuya causa farmacológica era remota. Si el término COSTART para un acontecimiento era tan general que no era informativo, se sustituyó por un término más informativo. Es importante destacar que, aunque los acontecimientos notificados se produjeron durante el tratamiento con venlafaxina, no fueron necesariamente causados por ella.
Los acontecimientos se clasifican además por sistema corporal y se enumeran en orden de frecuencia decreciente utilizando las siguientes definiciones: los acontecimientos adversos frecuentes se definen como aquellos que ocurren en una o más ocasiones en al menos1/100 pacientes; los acontecimientos adversos infrecuentes son aquellos que ocurren en 1/100 a1/1000 pacientes; los acontecimientos raros son aquellos que ocurren en menos de 1/1000 pacientes.
Cuerpo en su conjunto- Frecuentes: lesión accidental, dolor torácico subesternal, dolor de cuello; Infrecuentes: edema facial, lesión intencionada, malestar, moniliasis, rigidez de cuello, dolor pélvico, reacción de fotosensibilidad, intento de suicidio, síndrome de abstinencia; Raros: apendicitis, bacteriemia, carcinoma, celulitis.
Sistema cardiovascular- Frecuente: migraña; Infrecuente:angina de pecho, arritmia, extrasístoles, hipotensión, trastorno vascular periférico (principalmente pies y/o manos frías), síncope, tromboflebitis; Raro:aneurisma aórtico, arteritis, bloqueo aurículo-ventricular de primer grado, bigeminismo, bradicardia, bloqueo de rama, fragilidad capilar, trastorno cardiovascular (válvula mitral y trastorno circulatorio), isquemia cerebral, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, paro cardíaco, hemorragia mucocutánea, infarto de miocardio, palidez.
Sistema digestivo- Frecuente: eructación; Infrecuente: bruxismo, colitis, disfagia, edema lingual, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, úlcera gastrointestinal, gingivitis, glositis, hemorragia rectal, hemorroides, melena, moniliasis oral, estomatitis, ulceración bucal;Raro: queilitis, colecistitis, colelitiasis, duodenitis, espasmo esofágico, hematemesis, hemorragia gastrointestinal, hemorragia gingival, hepatitis, ileítis, ictericia, obstrucción intestinal, parotitis, periodontitis, proctitis, aumento de la salivación, heces blandas, decoloración de la lengua.
Sistema endocrino- Raro: bocio, hipertiroidismo, hipotiroidismo, nódulo tiroideo, tiroiditis.
Sistema hemático y linfático- Frecuente: equimosis; Infrecuente: anemia, leucocitosis, leucopenia, linfadenopatía, trombocitemia, trombocitopenia; Raro: basofilia, aumento del tiempo de sangrado, cianosis, eosinofilia, linfocitosis, mieloma múltiple, púrpura.
Metabólica y nutricional- Frecuentes: edema, aumento de peso; Infrecuentes: aumento de la fosfatasa alcalina, deshidratación, hipercolesteremia, hiperglucemia, hiperlipemia, hipopotasemia, aumento de la SGOT (AST), aumento de la SGPT (ALT), sed; Raros: intolerancia al alcohol,bilirrubinemia, BUN aumentado, creatinina aumentada, diabetes mellitus, glucosuria, gota, cicatrización anormal, hemocromatosis, hipercalcinuria, hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocolesteremia, hipoglucemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, uremia.
Sistema musculoesquelético- Poco frecuentes: artritis, artrosis, dolor óseo, espolones óseos, bursitis, calambres en las piernas, miastenia, tenosinovitis; Raros: fractura patológica, miopatía, osteoporosis, osteosclerosis, fascitis plantar, artritis reumatoide, rotura de tendones.
Sistema nervioso- Frecuentes: trismo, vértigo; Infrecuentes:acatisia, apatía, ataxia, parestesia circunvalar, estimulación del SNC, emocionalidad, euforia, alucinaciones, hostilidad, hiperestesia, hipercinesia, hipotonía, incoordinación, aumento de la libido, reacción maníaca, mioclonía, neuralgia, neuropatía, psicosis, convulsiones, habla anormal, estupor; Raro:acinesia, abuso de alcohol, afasia, bradicinesia, síndrome bucogloso, accidente cerebrovascular, pérdida de conciencia, delirios, demencia, distonía, parálisis facial, sensación de embriaguez, marcha anormal, síndrome de Guillain-Barre, hiperclorhidria, hipocinesia, dificultades en el control de los impulsos, neuritis, nistagmo, reacción paranoide, paresia, depresión psicótica, disminución de los reflejos, aumento de los reflejos, ideación suicida, tortícolis.
Sistema respiratorio- Frecuentes: bronquitis, disnea; Infrecuentes: asma, congestión torácica, epistaxis, hiperventilación, laringismo, laringitis, neumonía, alteración de la voz; Raros: atelectasia, hemoptisis, hipoventilación, hipoxia, edema de laringe, pleuritis, émbolo pulmonar, apnea del sueño.
Piel y anejos- Poco frecuentes: acné, alopecia, uñas quebradizas, dermatitis de contacto, piel seca, eczema, hipertrofia cutánea, erupción maculopapular, psoriasis, urticaria; Poco frecuentes: eritema nodoso, dermatitis exfoliativa, dermatitis liquenoide, decoloración del cabello, decoloración de la piel, furunculosis, hirsutismo, leucodermia, erupción petequial, erupción pustulosa, erupción vesiculobulosa, seborrea, atrofia cutánea, estrías cutáneas.
Sentidos especiales- Frecuentes: anormalidad de la acomodación, visión anormal; Infrecuentes: catarata, conjuntivitis, lesión corneal, diplopía, sequedad ocular, dolor ocular, hiperacusia, otitis media, parosmia, fotofobia, pérdida del gusto, defecto del campo visual; Raros:blefaritis, cromatopsia, edema conjuntival, sordera, exoftalmos, glaucoma de ángulo cerrado, hemorragia retiniana, hemorragia subconjuntival, queratitis, laberintitis, miosis, papiledema, disminución del reflejo pupilar, otitis externa, escleritis, uveítis.
* Basado en el número de hombres y mujeres según corresponda.
Informes posteriores a la comercialización
Las notificaciones voluntarias de otros acontecimientos adversos asociados temporalmente con el uso de venlafaxina que se han recibido desde la introducción en el mercado y que pueden no tener relación causal con el uso de venlafaxinaincluyen lo siguiente: agranulocitosis, anafilaxia, angioedema, aplasticanemia, catatonia, anomalías congénitas, alteración de la coordinación y el equilibrio, aumento de la CPK, tromboflebitis venosa profunda, delirio, anomalías del electrocardiograma como la prolongación del QT; arritmias cardíacas, incluyendo fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, extrasístole ventricular, y raros informes de fibrilación ventricular y taquicardia ventricular, incluyendo torsade de pointes; necrólisis epidérmica tóxica/síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, síntomas extrapiramidales (incluyendo discinesia y discinesia tardía), glaucoma de ángulo cerrado, hemorragia (incluyendo hemorragia ocular y gastrointestinal), eventos hepáticos (incluyendo elevación de GGT; anomalías de las pruebas de función hepática no especificadas; daño, necrosis o insuficiencia hepática e hígado graso), enfermedad pulmonar intersticial, movimientos involuntarios, aumento de la LDH, neutropenia, sudores nocturnos, pancreatitis, pancitopenia, pánico, aumento de la prolactina, insuficiencia renal, rabdomiólisis, sensaciones eléctricas parecidas a descargas o acúfenos (en algunos casos, tras la interrupción de la venlafaxina o la reducción de la dosis) y síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (normalmente en personas de edad avanzada).
Ha habido informes de niveles elevados de clozapina que se asociaron temporalmente con acontecimientos adversos, incluyendo convulsiones, tras la adición de venlafaxina. Se han notificado aumentos del tiempo de protrombina, del tiempo parcial de tromboplastina o del INR cuando se administró venlafaxina a pacientes que recibían tratamiento con warfarina.
Sustancia controlada
Venlafaxina comprimidos, USP no es una sustancia controlada.
Dependencia física y psicológica
Los estudios in vitro revelaron que la venlafaxina prácticamente no tiene afinidad por los receptores de opiáceos, benzodiacepinas, fenciclidina (PCP) o ácido N-metil-D-aspártico (NMDA).
No se encontró que la venlafaxina tuviera ninguna actividad estimulante del SNC significativa en roedores. En estudios de discriminación de fármacos en primates, venlafaxina no mostró una responsabilidad significativa de abuso de estimulantes o depresores.
Se han notificado efectos de interrupción en pacientes que reciben venlafaxina (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).
Aunque venlafaxina comprimidos, USP no ha sido estudiada sistemáticamente en ensayos clínicos por su potencial de abuso, no hubo indicación de comportamiento de búsqueda de drogas en los ensayos clínicos. Sin embargo, no es posible predecir, sobre la base de la experiencia previa a la comercialización, hasta qué punto un fármaco con actividad en el SNC se utilizará indebidamente, se desviará y/o se abusará de él una vez comercializado.En consecuencia, los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes en busca de antecedentes de abuso de drogas y hacer un seguimiento minucioso de dichos pacientes, observándolos en busca de signos de uso indebido o abuso de venlafaxina comprimidos, USP (por ejemplo desarrollo de tolerancia, aumento de la dosis, comportamiento de búsqueda de drogas).
Lea toda la información de prescripción de la FDA para Effexor (clorhidrato de venlafaxina)