La brimonidina es un agonista selectivo de los adrenoceptores alfa-2 que atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. En los estudios preclínicos con monos hubo algunas pruebas de que el fármaco lograba su efecto hipotensor ocular actuando sobre los receptores del SNC,5 pero en los seres humanos se cree que actúa periféricamente suprimiendo la producción acuosa y aumentando el flujo de salida uveoescleral. Los efectos secundarios de la brimonidina incluyen la sedación, mediada por los receptores postsinápticos localizados en el locus coeruleus, detrás de la barrera hematoencefálica; la hipotensión y la bradicardia, que se cree que están relacionadas con acciones tanto centrales como periféricas. Se ha demostrado que la producción de hipotensión, así como de sedación, por parte de los agonistas alfa-2 se correlaciona bien con su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. Se ha observado una vasoconstricción del segmento anterior con brimonidina tópica al 0,2%, presumiblemente mediada a través de los receptores alfa-2 extrafuncionales locales.6
La brimonidina tópica al 0,2% se utiliza ampliamente en adultos para el tratamiento del glaucoma a largo plazo y se sabe que está asociada a efectos adversos tópicos y sistémicos. La frecuencia de efectos secundarios oculares (hiperemia conjuntival, blefaritis, alergia, edema conjuntival, folículos conjuntivales, sensación de cuerpo extraño, ardor, desenfoque) en series de adultos oscila entre el 27 y el 38%.7,8 La frecuencia de los efectos adversos sistémicos (somnolencia, dificultad respiratoria, mareo, cefalea, estado de ánimo decaído) en las series de adultos varía del 20 al 52%,9,10 y un estudio muestra que son más frecuentes en los pacientes mayores de 60 años10 y otro muestra que el aumento de la concentración del fármaco es un factor de riesgo (tres concentraciones probadas: 0.08, 0,2 y 0,5%).7 Las interrupciones del tratamiento por efectos adversos en adultos fueron tan bajas como el 4%9 en un estudio y tan altas como el 26% en otro10 (aproximadamente el doble de efectos secundarios sistémicos que locales, un hallazgo similar a nuestro estudio en niños). Se ha notificado una reducción menor de la presión arterial sistólica en adultos (2,8 mmHg, SD=20, n=34) asociada a la brimonidina 0,2%, sin efecto alguno sobre la presión arterial diastólica o la frecuencia del pulso.8 Se ha notificado psicosis aguda en un hombre de 68 años.11
Muchos agentes hipotensores tópicos no están autorizados para su uso en niños y se dispone de pocos datos de seguridad. En 1998, el fabricante de brimonidina tópica al 0,2% (Alphagan®; Allergan, Irvine, CA, EE.UU.) recomendó que Alphagan® no se utilizara en niños después de que se informara de que dos bebés habían sufrido bradicardia, hipotensión, hipotermia, hipotonía y apnea (Joseph Lambert MD, Allergan: notificación de cambio de etiquetado en la sección de uso pediátrico de Alphagan®, 12 de enero de 1998). Hasta donde sabemos, se han publicado previamente cinco informes de casos de tales efectos adversos que afectan a los lactantes1,2,3,4 y una serie publicada para indicar la incidencia de los efectos adversos en los niños.12
De los cinco informes de casos anteriores en lactantes, el primer caso se refería a un bebé de 3 meses (también con latanoprost 0,005%) que se puso estuporoso con respiración rápida y sequedad de las membranas mucosas 20 minutos después de la aplicación de una gota de brimonidina 0,2%. Se observó una recuperación gradual a lo largo de 20 horas sin tratamiento.1 En un segundo artículo se informaba de dos casos:2 un lactante de 11 días que se volvió letárgico, apneico, flácido y pálido 10 minutos después de la primera gota de brimonidina al 0,2%, y un niño de 5 meses que sufrió síntomas similares que duraron 2,5 horas. Un cuarto caso fue el de un niño de 8 semanas que presentó episodios graves de flácidos que llevaron a la pérdida de conocimiento 10 días después de empezar a tomar brimonidina tópica al 0,2%. Los síntomas se resolvieron tras la retirada del fármaco.3 Un quinto caso fue el de un niño de 4 semanas que sufrió un coma intermitente sin apnea (que respondía al tratamiento con naloxona), relacionado con la administración de brimonidina al 0,2%. Las concentraciones plasmáticas de brimonidina fueron de 1459 y 700 pg/ml extraídas de 0 a 3 y 6 h después de la administración, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de los estudios en adultos muestran una concentración máxima de 60 pg/ml.4
La única serie previamente publicada de niños tratados con Alphagan® (n=30, edad media de 10,5 años, seguimiento medio de 10,8 meses) informó de que dos niños pequeños (de 2,4 y 3,7 años) se volvieron insoportables repetidamente después de la administración de brimonidina y que otros cinco niños (de 4,0 a 14,4 años) experimentaron fatiga extrema después de la administración del medicamento.12 No se han notificado efectos secundarios locales.
En los adultos se produce una absorción sistémica significativa de los colirios de brimonidina, las concentraciones plasmáticas máximas se producen en un plazo de 1 a 4 horas con una semivida de aproximadamente 2,5 h. El metabolismo sistémico de la brimonidina se produce principalmente en el hígado y la excreción urinaria es la principal vía de eliminación del fármaco y sus metabolitos. La mayor sensibilidad de los lactantes a la brimonidina podría deberse a su tamaño (no se ajusta la dosis), a una absorción sistémica excesiva, a un metabolismo y excreción inmaduros (las reacciones de fase I hepática no alcanzan la madurez hasta los 6 meses de edad), a una barrera hematoencefálica inmadura o a una mayor sensibilidad de los receptores. Aunque las concentraciones plasmáticas elevadas pueden explicar los efectos adversos sistémicos observados en los lactantes, es poco probable que expliquen los desmayos y la fatiga en los niños mayores.
En este estudio, el 18% de los niños presentaron efectos adversos sistémicos suficientes para requerir la suspensión del medicamento. La edad media de este subgrupo fue de 9,5 años (6-12 años). Es posible que el deterioro educativo haya pasado desapercibido en otros. Aunque son preferibles los estudios de mayor tamaño, los ensayos controlados aleatorios con fármacos no autorizados en niños son éticamente difíciles. Se sugiere que la brimonidina tópica no se utilice en lactantes y sólo con precaución incluso en niños mayores. Las posibles estrategias para reducir el riesgo de efectos adversos sistémicos en los niños para los que se considera esencial podrían incluir la reducción de la dosis o la dilución por parte del farmacéutico, la eliminación del exceso de gotas de los párpados y la aplicación de presión digital en los puntos y/o canalículos durante 3 minutos después de la instalación.