Efectos inotrópicos positivos y cronotrópicos negativos de OPC-8490, a newly developed cardiotonic, in isolated, blood-perfused canine heart preparations

Cuando un nuevo cardiotónico, OPC-8490 (3, 4-dihydro-6– 2(1H)- quinolinone citrate), se administró en la vena yugular de un perro de apoyo, a dosis de 0.1, 0,3 y 1 mumol/kg, se indujeron disminuciones de la frecuencia cardíaca y la presión arterial de forma dependiente de la dosis en perros de apoyo intactos. Un minuto y medio después de la administración, se observaron respuestas inotrópicas positivas y cronotrópicas negativas leves en aurículas derechas aisladas perfundidas con sangre arterial de perros de apoyo. La administración de OPC-8490 en la arteria del nodo sinusal de la aurícula aislada indujo efectos inotrópicos positivos y cronotrópicos bifásicos, un breve efecto positivo inicial (Ph1) seguido de un efecto cronotrópico negativo de larga duración (Ph2) de forma relacionada con la dosis. El OPC-8490 a 1000 nmol causó un efecto cronotrópico trifásico, Ph1 seguido por Ph2 y un ligero efecto positivo (Ph3) y un efecto inotrópico. En la preparación del músculo del ventrículo izquierdo conducido eléctricamente a 2 Hz, 10-3000 nmol de OPC-8490 aumentó la fuerza contráctil de una manera relacionada con la dosis. Las respuestas inducidas por el OPC-8490 no fueron modificadas significativamente por el propranolol o la atropina. Cuando el isoproterenol (0,04 nmol/min) aumentó la frecuencia sinusal basal y la fuerza contráctil de las aurículas aisladas, el Ph1 se suprimió y el Ph3 se aclaró, aunque la fase negativa (Ph2) no se modificó. El efecto inotrópico positivo no se modificó significativamente. Cuando la estimulación del nervio vagal intramural disminuyó la frecuencia sinusal y la fuerza contráctil, se deprimieron los efectos inotrópicos positivos y cronotrópicos negativos (Ph2). El verapamilo deprimió significativamente las respuestas inotrópicas positivas pero no las cronotrópicas al OPC-8490. El efecto inotrópico positivo de la OPC-8490 fue deprimido por el pinacidil pero no cambió por la ouabaína, aunque las respuestas cronotrópicas a la OPC-8490 no cambiaron. Estos resultados sugieren que las respuestas cardíacas a OPC-8490 implican varios mecanismos, incluyendo los dependientes del AMP cíclico, los dependientes de los canales de Ca, los inhibidores de la corriente de potasio y/o otros mecanismos en el corazón del perro.