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Resumen

Este estudio describe la eficacia de la infusión continua de bumetanida en la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) grave asociada a insuficiencia renal grave. La insuficiencia renal progresa a medida que avanza la ICC. Los fármacos inhibidores de la renina-angiotensina, que consisten en un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina y un bloqueador de los receptores de la angiotensina, son la principal estancia del tratamiento de la ICC. Estos fármacos agravan la insuficiencia renal, disminuyen la producción de orina, hacen que los pacientes se sobrecarguen de líquidos y tengan más dificultad para respirar, lo que justifica la hospitalización repetida para aliviar la dificultad respiratoria. La terapia diurética en forma de bolo ayuda, pero la infusión continua de terapia diurética en forma de furosemida o bumetanida durante 72-96 horas produce una diuresis masiva incluso en presencia de insuficiencia renal y produce un alivio sintomático de la disnea e incluso una mejora de la función renal. A tal efecto, se ilustra aquí un paciente. La infusión continua de bumetanida ofrece un alivio sintomático y una rehabilitación activa que no proporciona ningún otro tratamiento tras el final de la terapia de infusión.

Palabras clave

Patofisiología de la insuficiencia renal, la sobrecarga de líquidos y el desequilibrio electrolítico en la insuficiencia cardíaca congestiva grave (ICC)

Introducción

La insuficiencia renal es un acompañante constante de la ICC. La insuficiencia renal progresa a medida que la ICC avanza. La insuficiencia renal progresiva se debe, al menos en parte, al tratamiento de la ICC, como el uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), bloqueadores de los receptores de la angiotensina (ARA) o una combinación de ambos sin o con diuréticos La presión arterial persistentemente baja producida por el paradigma terapéutico anterior es un mecanismo fundamental de disminución del flujo sanguíneo renal que determina la insuficiencia renal sostenida. En etapas anteriores de disponibilidad de IECA1/ARB, se observó que este enfoque terapéutico suele ir acompañado de hipotensión sistémica e ineficacia renal funcional, lo que puede limitar la utilidad del tratamiento en algunos pacientes .

De estos fármacos los efectos adversos son las consecuencias esperadas de la interferencia con el sistema renina-angiotensina, que generalmente preserva la presión arterial sistémica y la función renal en estados de bajo gasto . Cuando el gasto cardíaco y el flujo sanguíneo renal disminuyen, el riñón libera renina y el aumento resultante de angiotensina II actúa para mantener la perfusión sistémica y la presión de filtración glomerular mediante la vasoconstricción arteriolar sistémica y la vasoconstricción arteriolar eferente intrarrenal, respectivamente. En consecuencia, cuando se suprimen las acciones de la angiotensina II, las presiones sistémica e intraglomerular disminuyen, lo que da lugar a una hipotensión sistémica y a un empeoramiento de la función renal.

Por medio de un análisis de regresión logística por pasos, sólo dos variables -una actividad de renina plasmática elevada y el tratamiento con enalapril- predijeron de forma independiente una disminución del aclaramiento de creatinina en estos pacientes con insuficiencia cardíaca grave. Cuando se separó a los pacientes en dos grupos sobre la base de una actividad de renina plasmática previa al tratamiento de 5 ng/ml por hora, sólo los pacientes con una actividad de renina plasmática de ≥5 ng/ml/h mostraron una disminución del aclaramiento de creatinina tras la inhibición de la enzima convertidora. Por el contrario, no se observaron cambios notables en el aclaramiento de creatinina con valores de renina más bajos.

Este hallazgo afirma que el sistema renina-angiotensina activo (renina alta) es esencial para mantener la presión arterial normal y el estado hemodinámico renal en estados de bajo gasto cardíaco como la insuficiencia cardíaca crónica grave. Por lo tanto, el uso fisiológico de IECA y ARA en la insuficiencia cardíaca crónica es injustificable desde el punto de vista de la función renal. Es evidente que la supresión del sistema renina-angiotensina por los grupos de fármacos IECA/ARB, incluso sin insuficiencia cardíaca crónica, puede conducir a un rápido deterioro de la función renal.

Aquí se presenta un ejemplo a tal efecto.

Un varón blanco de 65 años con esclerosis glomerular focal comprobada por biopsia fue seguido por el autor junto con un médico militar desde 1983 hasta 1991. Cuando la ECA1, Lisinopril, estaba disponible en el mercado con gran publicidad de renoprotección, el médico militar le puso en Lisinopril. El resultado del rápido deterioro de la función renal que terminó en terapia de hemodiálisis se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1. Efecto del lisinopril en la función renal

Hombre blanco de 63 años

Año	BUN/cr Mg/dl		Suero K mmol/l	Hematocrito (%)
		N/A
	Comenzó el lisinopril

Cr= creatinina sérica

N/A= No disponible

*Después del tratamiento con polisulfato de sodio (Kayexalate)

Lo anterior ilustra el efecto más perjudicial de la ECA1 (Lisinopril) sobre la función renal, el equilibrio electrolítico y el sistema hematopoyético, caracterizado por una insuficiencia renal progresiva, hipercalemia y anemia progresiva. El paciente acabó siendo tratado con hemodiálisis de mantenimiento.

Por lo tanto, no se justifica el uso de IECA/ARB en la ICC que se asocia a una disminución de la función renal. Qué más se puede hacer para aliviar la dificultad respiratoria y tratar la sobrecarga de líquidos en pacientes con ICC.

La alternativa disponible es tratar la sobrecarga de líquidos mediante el uso de un diurético único o una combinación de ellos. Es importante comprender que la eficacia de un diurético para aumentar la producción de orina depende de la administración de diuréticos en los túbulos renales, que dependerá de la tasa de filtración glomerular (TFG). Cuando la tasa de filtración glomerular disminuye con el uso de fármacos del grupo ACE1/ARB, la administración de diuréticos en los túbulos disminuye, lo que provoca una diuresis impotente. Por lo tanto, para mejorar la diuresis, no deben utilizarse fármacos que puedan inhibir la TFG. El aumento de la dosis de diuréticos no aumenta necesariamente la diuresis.

Paradigma terapéutico para promover la diuresis y proporcionar alivio sintomático en pacientes con ICC grave asociada a insuficiencia renal avanzada

Los diuréticos de asa que consisten en furosemida (Lasix ®), torsemida (Demadex®), ácido etacrínico (Edecrin®) y bumetanida (Bumex®) son diuréticos muy potentes. Pueden administrarse por vía oral, como bolos intravenosos o mediante infusión intravenosa continua.

A. El tratamiento diurético oral es eficaz para producir una diuresis adecuada y reducir la hinchazón en aquellas personas con una función normal o casi normal. El efecto diurético con el tiempo disminuye con la pérdida progresiva de potasio en la orina. A medida que se agota el potasio intracelular, el sodio ocupa el lugar del potasio en el interior de las células y retiene el agua, resurgiendo así el edema. El efecto de los diuréticos en la inducción de la diuresis puede mantenerse, si se administra concomitantemente espironolactona o amilorida junto con un diurético de asa. A medida que la función renal disminuye con el tiempo con el uso diario de un diurético, la diuresis se vuelve impotente, por lo que se requieren dosis mucho más altas de un diurético para producir la misma respuesta o incluso menor. Esto se denomina estado refractario

B. Inyección en bolo de diurético

Se recomendó la siguiente inyección en bolo de diuréticos de asa; Furosemida 100 a 200 mg, Bumetanida 8 a 10 mg, y torsemida 50 a 100 mg. La guía del Colegio Americano de Cardiología y la Asociación Americana del Corazón de 2009 para pacientes con ICC grave recomendó una dosis más alta de furosemida o torsemida pero una dosis más baja de bumetanida como ya se ha indicado.

Novedad de la infusión intravenosa continua de bumetanida.

1). Justificación: la justificación de una infusión intravenosa continua de un diurético en comparación con la terapia en bolo está relacionada con el mantenimiento de una tasa efectiva de excreción del fármaco y, por tanto, con la inhibición de la reabsorción de cloruro de sodio en el asa de Henle a lo largo del tiempo. Por el contrario, la terapia en bolo se asocia con una tasa de excreción de diuréticos inicialmente más alta y luego más baja, como resultado, la excreción de sodio puede estar en niveles casi máximos durante las primeras dos horas, pero a partir de entonces disminuye hasta que se administra la siguiente dosis.

2). Una infusión intravenosa continua es más segura en términos de ototoxicidad que la inyección en bolo de diuréticos de asa. La producción de orina es significativamente mayor con una infusión continua que con la terapia en bolo, aunque la diferencia es modesta.

3). Experiencia del autor con la infusión continua de bumetanida.

En la experiencia del autor de forma prospectiva, la infusión continua de bumetanida es altamente eficaz; sin embargo, la eficacia varía con el estado de la función renal al inicio de la infusión y la sobrecarga de líquidos. Teóricamente, en un estado de enfermedad renal terminal con creatinina sérica ≥ 5 mg/dl o TFGe ≤ 10 ml/min, la diuresis masiva con infusión continua de diuréticos es inconcebible. No obstante, hay pacientes ocasionales con función renal muy baja, como la enfermedad renal crónica ERC) estadio 5, que responden magníficamente a la infusión continua de bumetanida con buena diuresis, alivio sintomático de la disnea e incluso mejora de la función renal.

Se presenta aquí un paciente con ICC grave y ERC estadio 5 para ilustrar el resultado exitoso con la infusión continua de bumetanida.

RB, mujer blanca de 81 años, ingresó en un hospital local el 24 de mayo de 2016 por aumento de la disnea. Estaba muy débil y frágil. Su medicación domiciliaria consistía en un inhalador de flovent, bumetanida (Bumex®) 4 mg PO BID, gabapentina (Neurontin®) 300 mg por la noche PO, mononitrato de isosorbida 30 mg una vez al día, óxido de magnesio 400 mg dos veces al día, metoprolol 25 mg dos veces al día y nitrobid por vía sublingual según fuera necesario. Los estudios de laboratorio realizados el 24 de mayo de 2016 mostraron hemoglobina 10,4 g/dl, hematocrito 34,2%, péptido natriurético cerebral (BNP) 1514pg/ml. Los estudios de laboratorio realizados el 25 de mayo de 2016 revelaron Bun/cr 50/3,28 mg/dl, eGFR 14 ml/min, Na(+)/K(+) 139/4,8. Debido al aumento de la dificultad respiratoria se inició la infusión (goteo) de bumetanida (Bumex®) el 28 de mayo de 2016. Normalmente la infusión de bumetanida consiste en 24 mg de bumetanida disueltos en 500 ml de solución salina ½ normal o normal dependiendo del nivel de sodio sérico y titulada para administrar a 21 ml/hora (aproximadamente 1 mg/h)

La duración de la infusión suele ser de 72 a 96 horas dependiendo de la extensión de la diuresis. Se ha observado que cuanto menor es la función renal, al inicio más lenta es la respuesta inicial, y más pobre la respuesta global.

La respuesta terapéutica de la infusión de diuréticos se evalúa mediante

1. 1). Gráfico de ingesta y salida
2. 2). Alivio sintomático de la disnea
3. 3). Disminución de la hinchazón del cuerpo
4. 4). Cambios en los electrolitos

5). Cambios en el BNP

Su ingesta, producción y peso diario desde el 28 de mayo de 2016 hasta el 2 de junio de 2016 se presentan en la Tabla 2

Tabla 2. Ingesta diaria, producción, y peso

El 28 de mayo

29 de mayo

30 de mayo

31 de mayo

1 de junio

Junio 02

Ingesta total (ml)

Total Salida (ml)

Saldo de líquido (ml)

I: Oral
I: IV
O: Orina
Peso (kg)						NA

N/A= No disponible

(+)= Saldo positivo

(-))= Balance negativo

Resultado de la infusión continua de bumetanida en la paciente ilustrada

La infusión continua de bumetanida aumentó rápidamente su diuresis. La diuresis horaria fue de 206,25 mL el 29 de mayo, 112,5 mL el 30 de mayo, 166 mL el 31 de mayo, 195,8 mL el 1 de junio y 145,8 mL el 2 de junio. Su curso hospitalario y las pruebas de laboratorio seriadas se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3. Evolución hospitalaria y pruebas de laboratorio

.

Fecha (2016)	Síntomas (falta de respiración)	Ingesta/Producto	BUN/Scr (mg/dl)	FGe (ml/min)	Suero K (mml/L)
25 de mayo	N/A	N/A
El 28 de mayo	Bumex infusión iniciada
El 28 de mayo Peso (kg):	3+	370/ N/A
Peso (kg):	De 1+ a 2+
30 de mayo Peso (kg):	Sin dificultad para respirar
Peso (kg):	Sin dificultad para respirar/Alerta N/A
Peso (kg):	Sin dificultad para respirar/Alerta
2 de junio	Se interrumpe la infusión de bumex
2 de junio Peso (kg):	Sin dificultad respiratoria/Alerta
10 de agosto (Oficina)	Sin dificultad para respirar	N/A

Scr= Creatinina sérica

eGFR= Tasa de filtración glomerular estimada

Hay que tener en cuenta que su diuresis no era tan alta como se esperaba, principalmente debido a la baja función renal (TFGe 14 mL/min) al inicio de la infusión. Sin embargo, no hay información disponible en la literatura sobre cuál será la máxima diuresis por infusión continua de 1mg de bumetanida por hora. Una cosa es cierta, que cuanto menor sea la función renal al inicio de la infusión, menor será el volumen total de orina. Aunque su función renal, en términos de TFGe, mejoró del estadio 5 de la ERC al estadio 2 de la ERC, durante la infusión, la diuresis no aumentó proporcionalmente. Por lo tanto, la relación causa-efecto entre la infusión de bumetanida y la mejora de la función renal y el alcance de la diuresis es poco conocida. El aumento de la TFGe puede estar causado por el aumento del flujo de orina o por la mejora de la función cardíaca y el aumento del gasto cardíaco. La mejora de la función cardíaca se manifiesta por la disminución del BNP, como se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4. Resultados del BNP

Fecha (2016)	Análisis del BNP (pg/mL)
24 de mayo
29 de mayo	La infusión de Mumex en marcha
El 2 de junio	La infusión de Mumex se suspende

Tras el alta hospitalaria fue enviada a una residencia para su rehabilitación y luego se fue a casa. Está débil pero vive sola y se hace la comida y vino a la consulta del autor conduciendo su propio coche. No le falta el aire. Su función renal está ligeramente disminuida, ERC estadio 3 debido al uso continuo de diuréticos.

Comentarios críticos sobre los efectos saludables de la infusión intravenosa continua de bumetanida en la ICC asociada a insuficiencia renal grave

1. Es esencial un cuidado vigilante para monitorizar el balance de fluidos (salida/entrada), los electrolitos y los cambios en la función renal durante el periodo de infusión y al menos durante varias semanas después de la interrupción de la infusión. Si el volumen de orina es elevado durante la infusión, el volumen circulante efectivo disminuirá rápidamente, provocando una disminución de la función renal que reducirá rápidamente la respuesta diurética. Para evitar este escenario, es importante sustituir al menos el 10% del volumen de orina por líquido de reposición. Dado que el sodio se pierde enormemente con la infusión de diuréticos y que la hiponatremia es una característica común durante la infusión de diuréticos, la solución salina isotónica (0,9%) es la solución ideal que debe infundirse a un ritmo de 50 a 75 mL por hora, suministrando de 1200 a 1800 mL por 24 horas dependiendo de la tasa de flujo de orina y de los cambios en la función renal. En la paciente ilustrada aquí, no se requirió líquido de reposición porque su función renal mejoró de forma constante y la producción de orina no fue elevada.
2. Electrolitos y cambios ácido-base: son comunes y consisten en la pérdida de cationes sodio, potasio y magnesio, y de iones H+. Estos cationes y aniones se pierden en la orina, dando lugar a hiponatremia, hipocalemia, hipomagnesemia y alcalosis metabólica. El volumen intravascular agotado y el ion K promueven la reabsorción de bicarbonato en los túbulos proximales y más aún en los túbulos distales. Así, fisiológicamente, la hipopotasemia y la alcalosis metabólica van de la mano. Clínicamente, la hipopotasemia y la alcalosis metabólica son muy importantes y pueden dar lugar a arritmias cardíacas y a una elevada mortalidad. Tanto la hipopotasemia como la alcalosis metabólica pueden tratarse añadiendo 40 meq de Kcl en la bolsa de infusión de solución salina isotónica. El cloruro se absorberá y el bicarbonato se excretará por la orina. La alcalosis metabólica se controlará mediante un análisis diario de gases en sangre arterial que proporcionará el pH y el nivel de bicarbonato. Si el pH es superior a 7,50, debe prescribirse acetazolamida (Diamox®) 500 mg IV cada 8 a 12 horas para mejorar la excreción de bicarbonato y reducir la alcalemia. Para controlar la hipocalemia a un ritmo más rápido, se pueden prescribir diuréticos ahorradores de K como la espironolactona 50 mg PO Q 8 horas o 6 horas o amilorida 5 a 10 mg diarios. Estos diuréticos ahorradores de K mejoran la diuresis hasta cierto punto. Depleción de magnesio: El hipomagnesio se trata a menudo sustituyéndolo por óxido de magnesio 400 mg TID, sin embargo, el magnesio es laxante, por lo que su absorción es errática. En caso de depleción grave de magnesio, como un nivel de magnesio inferior a 1,5 mg/dl, debe administrarse una reposición de magnesio en forma de solución de sulfato de magnesio al 50%, 2 g 1M cada 6 horas durante 4 dosis, lo que corregirá la hipomagnesemia de forma sostenida.

Gravedad y mortalidad de la ICC. Se determinó la evaluación del riesgo de eventos cardiovasculares mortales y no mortales acumulados durante 3 años, así como la frecuencia de rehospitalización en 388 pacientes con ICC durante un período de 3 años. Estos pacientes fueron tratados con IECA, ARA, betabloqueantes, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides y antiagregantes plaquetarios. No se mencionó que fueran tratados con diuréticos en bolo o en infusión continua. Durante el seguimiento, se determinaron 110 eventos cardiovasculares (incluidos 43 casos mortales), treinta y cinco pacientes murieron debido a una ICC avanzada (32%). Además, 74 sujetos volvieron a ingresar en el hospital tras el alta hospitalaria debido a un empeoramiento de la ICC. Por lo tanto, la tasa de mortalidad del 32% y la tasa de rehospitalización del 74% son muy elevadas. Según la experiencia del autor, los fármacos ACE1 y ARB tienen algo que ver con esto. El paciente del autor con ICC ilustrado aquí no recibió medicamentos inhibidores de la renina-angiotensina.

Terapia de mantenimiento tras la infusión de diuréticos. El autor suele prescribir bumetanida PO (Bumex®) 2 mg PO dos veces al día. La bumetanida debe iniciarse al menos 48 horas antes de la interrupción de la infusión. No hay estudios clínicos disponibles con respecto a la terapia de mantenimiento.

Perla de sabiduría

1. 1). La infusión continua de bumetanida es una terapia eficaz y segura para tratar la ICC grave sin o con grado variable de insuficiencia renal.
2. 2). La infusión continua de bumetanida produce una diuresis variable, dependiendo de la función renal en el momento del inicio de la infusión, un alivio sintomático de la disnea que dura bastante tiempo. El mantenimiento del alivio puede ser impulsado por la prescripción de bumetanida PO
3. 3). La recuperación de la función renal es habitual, lo que ayuda a mantener el efecto de la infusión
4. 4). El desequilibrio de electrolitos puede evitarse mediante una estrecha monitorización de los pacientes y la obtención de un laboratorio diario.
5. 5). La infusión continua de bumetanida es un buen sustituto de la terapia de diálisis en la ICC grave asociada a la insuficiencia renal avanzada.
6. 6). Además, se espera que los autores estudien la infusión continua de bumetanida en la ICC para reducir la mortalidad y la tasa de rehospitalización en la ICC grave.
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