Cuando comenzó su carrera, Nashville estaba orientada hacia la música pop «cowboy urbana», y la marca de Yoakam de música honky tonk de moda no se consideraba comercializable.
Al no progresar mucho en Nashville, Yoakam se trasladó a Los Ángeles y trabajó para llevar su particular marca de nuevo honky tonk o música «hillbilly» (como él la llamaba) hacia la década de 1980. Escribiendo todas sus propias canciones, y continuando actuando principalmente fuera de los canales tradicionales de la música country, hizo muchos espectáculos en clubes de rock y punk rock de Los Ángeles, tocando con actos de rock de raíces o punk rock como The Blasters (Yoakam consiguió un pequeño éxito en vídeo con su versión de su canción «Long White Cadillac»), Los Lobos y X. Esto le ayudó a diversificar su público más allá de los típicos fans de la música country, y su auténtico revivalismo honky-tonk acercó al público del rock a la música country.
El debut discográfico de Yoakam fue el EP autofinanciado Guitars, Cadillacs, Etc, Etc. en el sello independiente Oak Records, producido por el guitarrista principal Pete Anderson; más tarde fue reeditado por Reprise Records, con varios temas adicionales, como su LP de debut en un gran sello, Guitars, Cadillacs, Etc., Etc. de 1986. El disco llegó al mercado durante un cambio radical en la música country: la música urbana de vaqueros estaba pasada de moda, y la música neotradicional basada en estilos clásicos, como la música de Yoakam inspirada en el honky-tonk, estaba ahora en demanda. El LP fue un éxito rotundo y dio lugar a sus dos primeros singles de éxito: «Honky Tonk Man», un remake de la canción de Johnny Horton, y el tema principal «Guitars, Cadillacs». Su elegante vídeo «Honky Tonk Man» fue el primer vídeo de música country que se emitió en la MTV. El siguiente LP, Hillbilly Deluxe, tuvo el mismo éxito. Su tercer LP, Buenas Noches from a Lonely Room, incluyó su primer número 1, un dúo con su ídolo musical, Buck Owens, en «Streets of Bakersfield». If There Was a Way, de 1990, fue otro éxito de ventas. Vendió más de 2 millones de copias y obtuvo el doble platino en EE.UU., además de producir cinco singles en el top 50.
En 1993, Yoakam lanzó su álbum más exitoso hasta la fecha, This Time, que llegó a alcanzar el triple platino.
La canción de Yoakam «Readin’, Rightin’, Route 23» rinde homenaje a su traslado de la infancia desde Kentucky, y lleva el nombre de una expresión local que describe la ruta que los habitantes de las zonas rurales de Kentucky tomaban para encontrar un trabajo fuera de las minas de carbón. (La ruta 23 de EE.UU. va hacia el norte desde Kentucky, pasando por Columbus y Toledo (Ohio), y por los centros automovilísticos de Michigan). En lugar de la frase habitual de que sus escuelas primarias enseñaban «las tres R» de «Readin’, ‘Ritin’ y ‘Rithmetic», los kentuckianos solían decir que las tres R que aprendían eran «Readin’, ‘Ritin’ y Route 23 North».
Johnny Cash citó una vez a Yoakam como su cantante country favorito. Chris Isaak lo calificó como el mejor compositor que jamás haya puesto una pluma en el papel. Time lo apodó «Un hombre del Renacimiento» y Vanity Fair declaró que «Yoakam recorre la línea divisoria entre la lujuria del rock y el lamento del country». Además de sus raíces bluegrass y honky-tonk, ha escrito o versionado muchas canciones rockabilly al estilo de Elvis Presley, como sus versiones de «Crazy Little Thing Called Love» de Queen en 1999 y «Suspicious Minds» de Presley en 1992. Grabó una versión de «Train in Vain» de The Clash en 1997, una versión de la canción de Grateful Dead «Truckin'», así como «I Want You to Want Me» de Cheap Trick. Nunca se le ha asociado únicamente con la música country; en muchas de sus primeras giras, tocó con grupos de punk duro como Hüsker Dü, y dio muchos conciertos por Los Ángeles con actos de rollo roots/punk/rock &. En sus discos de mitad de período y posteriores se ramificó en diferentes estilos, abarcando el rock & roll, el punk, los años 60, el «boogie» basado en el blues como ZZ Top, y escribiendo canciones más aventuradas como «A Thousand Miles From Nowhere». En 2003, hizo los coros en el último álbum de Warren Zevon, The Wind.
En el año 2000, Yoakam publicó dwightyoakamacoustic.net, un álbum con versiones acústicas en solitario de muchos de sus éxitos.
En 2005 Yoakam publicó el álbum Blame the Vain, muy bien valorado, en New West Records. También publicó un álbum dedicado a Buck Owens, Dwight Sings Buck, el 23 de octubre de 2007. Su dúo con Michelle Branch, una canción titulada «Long Goodbye», se publicó como descarga gratuita en su página web oficial a principios de 2011.
En julio de 2011, Yoakam volvió a firmar con Warner Bros. Nashville y anunció sus planes de lanzar un nuevo álbum. 3 Pears se publicó el 18 de septiembre de 2012 con doce temas nuevos. Producido por él, incluye una colaboración con Beck. 3 Pears se publicó con una gran acogida por parte de la crítica y le valió el debut más alto de su carrera en las listas Billboard 200 y Billboard Country Albums. 3 Pears alcanzó el número 1 en la lista de Americana Radio el 29 de octubre de 2012 y pasó a batir el récord de 2012 de más semanas en el número 1 de Americana Radio. A finales de 2012, fue nombrado en las listas anuales de lo mejor de NPR, Rolling Stone, American Songwriter, AOL’s The Boot, Entertainment Weekly, The Village Voice y Rhapsody, y ha sido incluido en más listas de «lo mejor de 2012» de los críticos que cualquier otro artista del género country.
En junio de 2014, Rolling Stone situó la canción «Guitars, Cadillacs» en el número 94 de su lista de las 100 mejores canciones country.
En febrero de 2015, Yoakam anunció un nuevo álbum de estudio, titulado Second Hand Heart y publicado el 14 de abril. En 2016, apoyó el álbum actuando en el C2C: Country to Country festival en Europa. Actuó en los premios Americana Music Honors &, anunciando que estaba trabajando en un nuevo álbum de canciones totalmente bluegrass. El álbum, Swimmin’ Pools, Movie Stars…, se publicó en septiembre de 2016.
En 2018, Yoakam se embarcó en la gira LSD Tour con Lucinda Williams y Steve Earle.