Discusión
En 1985, el gen anormal de la enfermedad de Wilson fue asignado al brazo largo del cromosoma 1314 y en 1993 fue identificado y clonado.23 La proteína de la enfermedad de Wilson, denominada ATP7B, parece ser una ATPasa transportadora de cobre de tipo P que se supone que transporta cobre a través de las membranas celulares, aunque se desconoce su ubicación y función precisas en el hepatocito.23 A diferencia de la hemocromatosis, donde la gran mayoría de los casos pueden identificarse mediante una prueba de laboratorio fácilmente disponible para una o dos mutaciones clave del gen de la hemocromatosis (HFE),15 la enfermedad de Wilson sigue siendo potencialmente difícil de diagnosticar. Todavía debemos confiar en una constelación de características clínicas y pruebas de laboratorio en lugar de una única prueba para el gen anormal. Esto se debe a que el ATP7B puede estar afectado por mutaciones en muchos sitios; hasta la fecha se han identificado aproximadamente 70 en pacientes con la enfermedad de Wilson,4 y es probable que queden muchos más por documentar. Además, los pacientes individuales pueden ser portadores de dos mutaciones diferentes, una en cada par de cromosomas.
En el presente estudio, los principales criterios que apuntan a un diagnóstico de la enfermedad de Wilson en pacientes con características clínicas hepáticas y/o neurológicas sugestivas fueron la presencia de anillos de Kayser-Fleischer, una caeruloplasmina sérica baja y una excreción de cobre urinaria elevada. En los pacientes con presentaciones no fulminantes, la combinación de anillos de Kayser-Fleischer y un nivel bajo de caeruloplasmina en suero prácticamente establece el diagnóstico de la enfermedad de Wilson.1 Esta combinación sólo estaba presente en 12 de nuestros 22 pacientes (55%) con presentaciones no fulminantes; los otros 10 (45%) requirieron más consideraciones antes de que el diagnóstico se considerara establecido. En nueve de estos 10 pacientes, la estimación de la concentración de cobre en el hígado estableció el diagnóstico de enfermedad de Wilson. En el paciente 19, que tenía una caeruloplasmina sérica normal y no tenía anillos de Kayser-Fleischer, el diagnóstico se basó principalmente en una curva de desaparición plasmática de 64Cu característica y en una elevada excreción de cobre en orina. Tras seis años de tratamiento continuo con penicilamina, el paciente desarrolló una descompensación hepática y recibió un trasplante de hígado. El hígado explantado resultó ser cirrótico, pero el contenido de cobre en el hígado era normal. Esto puede haber reflejado un error de muestreo,16 ya que es inusual que el tratamiento con penicilamina restablezca las concentraciones de cobre en el hígado a la normalidad.17
Las concentraciones de caeruloplasmina se midieron inicialmente por el método de la oxidasa y posteriormente por métodos de inmunoprecipitación. Todos los pacientes tenían concentraciones bajas de caeruloplasmina cuando se midieron por el método de la oxidasa, que sólo reconoce la forma de caeruloplasmina que contiene cobre; mientras que 18 de 25 pacientes (72%) tenían valores bajos de caeruloplasmina utilizando el método de inmunoprecipitación, que puede reconocer no sólo la caeruloplasmina que contiene cobre azul sino también la apocaeruloplasmina incolora.18 Por lo tanto, una caeruloplasmina realmente baja puede pasar desapercibida debido a que la metodología de inmunoprecipitación da un valor falsamente alto, un punto discutido por Steindl et al en su serie5 y en el editorial que la acompaña.18
En pacientes con insuficiencia hepática fulminante, el diagnóstico de la enfermedad de Wilson puede ser particularmente difícil. Los anillos de Kayser-Fleischer pueden estar ausentes,519 y las concentraciones de caeruloplasmina pueden estar falsamente elevadas, ya que es un reactante de fase aguda, o bajas, debido a la insuficiencia hepatocelular por otras causas.20 La biopsia hepática puede no ser fácil de obtener. El diagnóstico se verá favorecido por el hallazgo de una anemia hemolítica de Coombs negativa,21 una concentración elevada de cobre no caeruloplasmínico,19 y un aumento considerable de la excreción de cobre en la orina.6 Otro indicio del diagnóstico en los pacientes con insuficiencia hepática fulminante es que la ALT y la ALP están sólo ligeramente elevadas,19 como se observó en nuestros pacientes. Estas concentraciones de ALT contrastan fuertemente con las que normalmente se encuentran en la insuficiencia hepática fulminante debida a virus, fármacos o toxinas. A pesar de las posibles dificultades diagnósticas, nuestros ocho pacientes presentaban características que permitían realizar el diagnóstico clínico de la enfermedad de Wilson.
Ninguno de nuestros pacientes se sometió a un análisis de haplotipos para identificar las mutaciones particulares presentes o para ayudar a establecer el diagnóstico de la enfermedad de Wilson. De haber estado disponibles tales pruebas, podrían haber sido útiles, especialmente para determinar el estado de la enfermedad en los pacientes 4, 16, 17 y 18, que eran hermanos asintomáticos de los casos índice522 y que no tenían anillos de Kayser-Fleischer. El diagnóstico se sospechó en tres de ellos porque tenían concentraciones bajas de caeruloplasmina, y en el cuarto por un aumento de la excreción de cobre en la orina y pruebas de función hepática anormales; los cuatro tenían concentraciones de cobre en el hígado sustancialmente elevadas (tabla 1). Es posible que, sin el análisis de haplotipos, hayamos pasado por alto a un hermano asintomático sin hallazgos de laboratorio anormales.5 No creemos, sin embargo, que el riesgo de la biopsia hepática rutinaria de los hermanos esté justificado si no hay evidencia clínica o bioquímica de la enfermedad de Wilson.
Steindl y sus colegas5 han descrito recientemente los retos diagnósticos de la enfermedad de Wilson en 55 casos atendidos durante un período de 29 años desde 1967. Aunque muchos de sus pacientes fueron analizados (algunos de forma retrospectiva) para la mutación His 1069 Gln, que parece ser la más común en su país, sólo fue de ayuda diagnóstica práctica en un caso, una hermana que no tenía hallazgos clínicos o de laboratorio anormales. Se descubrió que era homocigota para el gen de la enfermedad de Wilson, y una biopsia hepática posterior mostró un aumento de 20 veces en el cobre del hígado.23
Al igual que en el presente estudio, el grupo de Steindl5 tuvo que basarse en una cuidadosa evaluación clínica junto con uno o más hallazgos de laboratorio, y era evidente que los pacientes que presentaban anomalías hepáticas proporcionaban la mayor dificultad de diagnóstico. Por ejemplo, el 90% de los pacientes con una presentación neurológica tenían anillos de Kayser-Fleischer y el 85% una concentración baja de caeruloplasmina; sin embargo, con una presentación hepática, sólo el 44% tenía anillos de Kayser-Fleischer y el 60% una concentración reducida de caeruloplasmina. A cuatro pacientes se les administró un ensayo de penicilamina sobre la base de una historia familiar positiva, un aumento del cobre en la orina o una concentración de cobre en el hígado aumentada pero no diagnosticada.24 Los autores consideraron que el diagnóstico quedaba establecido por una «respuesta clínica favorable y una elevada excreción de cobre en la orina» tras el tratamiento con penicilamina. A diferencia de Steindl et al, nosotros no consideramos la respuesta al tratamiento con penicilamina como un criterio diagnóstico. Creemos que es preferible intentar hacer un diagnóstico desde el principio, dadas las implicaciones para la familia y la necesidad de tratar al paciente de por vida, y estamos de acuerdo con Schilsky y Sternlieb,18 en que un ensayo de penicilamina no suele resolver un dilema diagnóstico. Otras pruebas como la desaparición de 64Cu o la biopsia hepática transyugular ayudarán a conseguir una mayor certeza diagnóstica en el paciente difícil en el que la coagulación anormal impide una biopsia convencional. Consideramos que el algoritmo presentado por Steindl y colegas5 para la investigación y el diagnóstico de la enfermedad de Wilson es una guía útil. Nuestra opinión es que la biopsia hepática con cuantificación de cobre sigue siendo el «patrón de oro» para el diagnóstico.
Se ha aceptado ampliamente que la mayoría de los pacientes desarrollan síntomas entre los cinco y los 30 años, y que las presentaciones neurológicas tienden a ocurrir en los mayores de 20 años.25 En el presente estudio, los pacientes que presentaron características neurológicas tenían 12, 17 y 19 años. Lo que es más importante, siete de nuestros 30 pacientes tenían 30 años o más, el mayor de ellos 58; estos siete pacientes se presentaron sin enfermedad neurológica. Tres de los siete (números 18, 21 y 22) no habían evolucionado hacia la cirrosis. Es posible que el tipo y la extensión del defecto en el gen determinen la edad de aparición de la enfermedad26 , pero esto está por establecer. Parece, sin embargo, que la mutación His 1069 Gln está asociada con un inicio más tardío de la enfermedad.26 Nuestros hallazgos, junto con los de otros,510 alertan a los clínicos de que la enfermedad de Wilson puede presentarse en pacientes muy por encima de los 30 años de edad.
La enfermedad de Wilson sigue siendo, en ocasiones, un diagnóstico difícil de establecer. Aunque el análisis de haplotipos puede ser útil para identificar a un paciente homocigoto con la enfermedad de Wilson cuando se examinan los hermanos de un caso índice, todavía no es útil en el diagnóstico de novo, dado el gran número de mutaciones que pueden estar presentes. Hay que seguir confiando en un alto índice de sospecha clínica que conduzca a la realización de las investigaciones adecuadas. No hay ninguna prueba que sea completamente fiable, pero el diagnóstico puede establecerse o descartarse normalmente siempre que alguien piense en ello.