Resumen
Las mutaciones en el gen HFE (hemocromatosis) causan la hemocromatosis hereditaria, un trastorno de sobrecarga de hierro que se caracteriza por la acumulación excesiva de hierro en los órganos parenquimatosos. La mutación HFE p.Cys282Tyr es la más relevante desde el punto de vista patológico y se da en la población caucásica con una frecuencia de portadores de hasta 1 de cada 8 en determinadas regiones europeas. A pesar de esta alta prevalencia, la mutación causa un fenotipo clínicamente relevante sólo en una minoría de casos. En esta revisión, resumimos los hechos históricos y los hallazgos recientes de la investigación sobre la hemocromatosis hereditaria, y esbozamos las consecuencias patológicas de los defectos genéticos asociados. Además, discutimos las ventajas potenciales de las mutaciones HFE en los portadores asintomáticos.
Introducción
El hierro desempeña un papel clave en varias vías fisiológicas. Todas las células del cuerpo humano contienen hierro como parte integral de las proteínas FeS. Éstas son esenciales para las reacciones de oxidación-reducción que se producen, por ejemplo, en la cadena respiratoria mitocondrial, donde se genera la energía bioquímica. En los glóbulos rojos, el hierro se une al oxígeno en la molécula de hemoglobina para permitir su transporte desde los órganos respiratorios a todo el cuerpo humano. Los macrófagos, que reciclan aproximadamente 25 mg de hierro al día de los eritrocitos envejecidos o dañados, son los encargados de garantizar una cantidad suficiente de hierro en el suero. Las pérdidas de hierro resultantes de las hemorragias o de la descamación de la piel se compensan con la absorción de hierro en la dieta, que asciende aproximadamente a 1-2 mg/día.1 La absorción duodenal de hierro es un proceso muy regulado. Si la absorción duodenal de hierro supera las necesidades de los procesos fisiológicos de consumo de hierro, como la eritropoyesis, el exceso de hierro se acumula en los órganos parenquimatosos, incluidos el hígado, el corazón y el páncreas. La sobrecarga de hierro provoca daño oxidativo en estos órganos y, en última instancia, puede desarrollarse la enfermedad de sobrecarga de hierro hemocromatosis hereditaria (HH) cuando están presentes factores de riesgo genéticos y ambientales.2
Desde que se describió por primera vez en el siglo XIX, los científicos y los clínicos han aumentado sus esfuerzos para desentrañar las causas y las consecuencias de la HH. La investigación moderna ha logrado identificar las mutaciones genéticas causantes de la HH y desentrañar los mecanismos moleculares responsables de la elevada absorción de hierro en la dieta. La HH está causada principalmente por mutaciones en el gen HFE (hemocromatosis). La mutación HFE más influyente desde el punto de vista patológico, p.Cys282Tyr (C282Y), se hereda con frecuencia en estado heterocigoto (frecuencia global de portadores aprox. 1:16) en la población caucásica, pero sólo da lugar a un fenotipo en una minoría de casos.3 Esta observación ha llevado a la hipótesis de que las mutaciones HFE pueden conferir una ventaja genética a los «pacientes» de hemocromatosis asintomáticos y, por lo tanto, han seguido extendiéndose.4
Historia de la hemocromatosis hereditaria
La hemocromatosis fue descrita por primera vez a mediados del siglo XIX por médicos franceses que se referían a la enfermedad como «diabetes de bronce» y «cirrosis pigmentada».75 Unos años más tarde, el patólogo alemán Friedrich Daniel von Recklinghausen relacionó el síndrome con el metabolismo del hierro tras observar un exceso de hierro en los tejidos de los pacientes e introdujo el término actual de hemocromatosis.8 En aquella época, los científicos y los médicos creían que el síndrome estaba causado exclusivamente por factores y condiciones ambientales como la diabetes, el abuso del alcohol, las alteraciones metabólicas o las infecciones. El gerontólogo inglés Sheldon rechazó esta hipótesis en 1935 y postuló que la hemocromatosis era una enfermedad hereditaria.9 Esta suposición se verificó experimentalmente en la década de 1970 en un estudio que asoció la hemocromatosis con el locus del gen HLA (antígeno leucocitario humano) y la identificó como una enfermedad autosómica recesiva que afecta principalmente a los hombres.10
El descubrimiento de la proteína de almacenamiento de hierro intracelular ferritina11 y de la proteína del plasma sanguíneo que se une al hierro transferrina12 en la primera mitad del siglo XX dio a los investigadores las primeras pistas moleculares sobre los mecanismos biológicos que regulan el metabolismo del hierro. Éstos y otros estudios mecánicos posteriores han permitido comprender los procesos moleculares implicados en la hemocromatosis. Hace veinte años, el factor genético responsable de la HH ligada al HLA se identificó finalmente como una mutación en el gen que codifica la molécula no clásica del MHC de clase I HFE.13 Posteriormente, se descubrieron subtipos raros de HH no relacionados con el HFE, caracterizados por mutaciones en proteínas relacionadas con el hierro recientemente identificadas, como la hemojuvelina (HJV; hemocromatosis tipo IIA),14 hepcidina, el regulador maestro de la homeostasis sistémica del hierro, (HAMP; hemocromatosis tipo IIB),15 receptor de transferrina 2 (TfR2; hemocromatosis tipo III),16 o ferroportina (FPN o SLC40A1; enfermedad de tipo IV o ferroportina).1716
Estudios poblacionales a gran escala han revelado que la mayoría de los portadores de la mutación HFE con un fenotipo de sobrecarga de hierro leve carecen de cualquier síntoma de enfermedad clínicamente relevante.19 Esto ha llevado a un debate sobre los beneficios potenciales de los defectos del gen HFE y ha motivado a la comunidad científica a identificar las ventajas potenciales de estas mutaciones.
Las causas moleculares y genéticas de la hemocromatosis hereditaria
La hormona regulada por el hierro, la hepcidina, tiene una importancia central en la patogénesis de la HH. Se produce principalmente en los hepatocitos y se secreta en el torrente sanguíneo. Se une a su receptor objetivo, la ferroportina exportadora de hierro, y lo degrada, para inhibir la liberación de hierro de los enterocitos duodenales, los macrófagos recicladores de hierro y los hepatocitos. Cualquier defecto que, en última instancia, afecte a la función de la hepcidina e inhiba la capacidad de la hormona para controlar y regular los niveles de hierro sérico puede provocar un fenotipo de sobrecarga de hierro. En los pacientes con HH, los niveles de hepcidina están reducidos, lo que provoca un exceso de exportación de hierro mediada por la ferroportina y, como consecuencia, un aumento de la captación y liberación de hierro en la dieta por parte de los macrófagos.20 Los niveles elevados de hierro en el torrente sanguíneo conducen posteriormente a la saturación de la capacidad de unión del transportador de hierro transferrina. Por encima de una saturación de la transferrina de aproximadamente el 75%21 aparecen en la sangre especies de hierro altamente reactivas y no unidas a la transferrina (especialmente hierro plasmático lábil, LPI), que serán captadas preferentemente por las células parenquimatosas del hígado, el páncreas y otros órganos,22 y en última instancia provocarán un fenotipo HH.
Las mutaciones en el propio gen de la hepcidina, en los genes que afectan a los activadores de la expresión de la hepcidina (HFE, TFR2, HJV), o en la ferroportina (el exportador de hierro que actúa como receptor de la hepcidina) pueden causar diferentes clases y subtipos de HH20 (Figura 1). La mayoría de los casos de HH se deben a mutaciones en el gen HFE. La mutación del HFE más frecuente en la población general es el polimorfismo 845G, que provoca una sustitución de aminoácidos p.Cys282Tyr (C282Y) en la proteína HFE. En la actualidad, aproximadamente el 0,4% de los caucásicos son portadores de una mutación HFE C282Y homocigota2423 y aproximadamente el 6% heterocigota.24 El HFE es una proteína de histocompatibilidad mayor (MHC) no clásica13 localizada en la superficie celular. La mutación C282Y interrumpe la formación de un enlace disulfuro en la proteína HFE y afecta a su capacidad para unirse a la β2-microglobulina.25 Como consecuencia, el HFE es incapaz de alcanzar la superficie celular y se agrega intracelularmente.2625 Esto provoca un deterioro de la señalización que conduce a una reducción de la expresión del ARNm de la hepcidina, a una disminución de los niveles de hepcidina en plasma y a una acumulación excesiva de hierro sistémico en adultos (mayores de 40 años).20 El mecanismo molecular por el que el HFE regula la expresión de la hepcidina aún no se conoce del todo. Se ha propuesto que el HFE desempeña un papel regulador en la detección de las concentraciones séricas de TF-Fe, que implica interacciones proteínicas entre el HFE, el receptor de transferrina ubicuo TfR1 y el receptor de transferrina específico del hígado TfR2. Las concentraciones elevadas de transferrina unida a hierro disocian el HFE del TfR12827 , que se ha descubierto que refuerza la interacción entre el HFE y el Tfr2.29 El aumento de los niveles de hierro estimula aún más la expresión de la BMP6 (proteína morfogenética ósea 6), un miembro de la superfamilia del TGFβ, cuya alteración genética provoca una sobrecarga grave de hierro en ratones3130 y en pacientes.32 La BMP6 se une al receptor anclado a la GPI hemojuvelina (HJV) en la superficie celular,33 así como a los receptores de serina treonina quinasa de tipo 1 (ALK2 y ALK334) y de tipo 2 (BMPR2 y ACTR2a35). Como resultado, SMAD1/5/8 se fosforila y se une a SMAD4, que se transloca al núcleo para inducir la transcripción de la hepcidina.36 Recientemente se ha informado de que la estimulación de la expresión de la hepcidina por parte de BMP6 también tiene lugar de forma independiente de la HJV.37 Se ha descubierto que el HFE impide la ubiquitinación y la degradación proteasomal del receptor de BMP6 ALK3,38 así como que participa en un complejo terciario con el receptor de BMP6 Hjv y TfR2.39 Estas observaciones sugieren un papel del HFE en la señalización de BMP/SMAD y proporcionan una primera explicación mecanicista del deterioro de la señalización de BMP/SMAD en pacientes con hemocromatosis HFE.40
Los enfoques de secuenciación del gen HFE han identificado mutaciones HFE adicionales con diferente impacto patológico. Estas incluyen la alteración de aminoácidos S65C, que no se considera clínicamente significativa,424120 o H63D, que puede, en casos raros, contribuir a parámetros anormales de hierro en individuos heterocigotos compuestos H63D/C282Y.4543 Por el contrario, los individuos portadores de un alelo H63D y otro sano son asintomáticos mientras no existan factores de riesgo adicionales.41 Además, los investigadores descubrieron una deleción (p.Y231del) en una línea celular de hepatoma Huh7 derivada de un paciente japonés con HH46 que impide la expresión de la superficie celular del HFE. La mutación idéntica se ha descubierto más recientemente en otro paciente japonés47 , lo que demuestra, por primera vez, que la HH asociada a HFE también puede darse en asiáticos. Además, unos pocos individuos sardos muestran deleciones del gen HFE completo.4948 Se han detectado otras mutaciones HFE que influyen en los niveles de hierro cuando se coherencian con las mutaciones heterocigotas C282Y, como la mutación p.Arg226Gly (R226G)50 o las mutaciones sin sentido HFE-Brianza y HFE-Ossola, denominadas por las provincias italianas en las que se detectaron.51 Aunque la prevalencia de estas mutaciones es baja, muestran que la presencia de factores genéticos puede contribuir a la manifestación clínica de la hemocromatosis en los heterocigotos C282Y.
La hemocromatosis no HFE (comúnmente denominada hemocromatosis tipo II a IV) es mucho más rara que la HFE-HH. A diferencia de la hemocromatosis HFE, también se da en individuos de ascendencia no europea, tanto en las formas de aparición adulta como juvenil.52 Las mutaciones que causan la HH no HFE se detectan en los genes que codifican las proteínas de la membrana hepática , que desempeñan un papel en el control de los niveles de hierro y la señalización a la hepcidina (véase más arriba), o el propio HAMP. Las mutaciones en HJV14 y HAMP15 causan formas juveniles no HFE-HH (HH tipos II A y II B) que se caracterizan por niveles muy bajos de hepcidina circulante. Los pacientes suelen desarrollar un fenotipo de sobrecarga de hierro grave antes de los 30 años, que incluye complicaciones cardiovasculares, hepáticas y endocrinas.53 Las formas de HH no HFE de inicio en la edad adulta (HH tipos III y IV) están causadas por mutaciones en TFR2, que codifica el receptor de transferrina 2,16 o en el receptor de hepcidina ferroportina (FPN/SLC40A1), que generalmente se denominan HH tipo IV.55 Las mutaciones de ganancia de función dentro de la ferroportina confieren resistencia a la unión de la hepcidina y, por tanto, impiden la internalización y degradación de la ferroportina (HH tipo IV, enfermedad clásica de la ferroportina con mutación de ganancia de función). Como consecuencia, la exportación incontrolada de hierro desde los tipos celulares que expresan ferroportina, como los enterocitos duodenales o los macrófagos, provoca altos niveles de sobrecarga de hierro.56 Por el contrario, las mutaciones de pérdida de función en la ferroportina disminuyen la capacidad de la ferroportina para la exportación de hierro (HH tipo IV, enfermedad clásica de la ferroportina con mutaciones de pérdida de función), que se caracteriza por la acumulación de hierro en los macrófagos del bazo y el hígado, y se asocia con bajos niveles de hierro sérico.2
Síntomas, diagnóstico y tratamiento de la HH
La elevación de las enzimas hepáticas y/o de los parámetros de hierro indicativos de sobrecarga de hierro (niveles de ferritina sérica y de saturación de transferrina) suele preceder a una manifestación sintomática de la hemocromatosis.20 Por lo tanto, los individuos con niveles elevados de hierro en el cuerpo a pesar de una eritropoyesis totalmente funcional suelen ser diagnosticados de hemocromatosis, independientemente de que muestren o no síntomas de la enfermedad.57 Se ha debatido el cribado genético y bioquímico de la población general para detectar mutaciones del HFE, pero actualmente no se recomienda debido a sus elevados costes y a la baja penetrancia de la enfermedad.5820
Dependiendo del grado de acumulación de hierro, se producirán radicales hidroxilo y lípidos citotóxicos que causarán diversas patologías orgánicas, incluidas las del hígado, el corazón y el páncreas, y en última instancia conducirán a un fallo orgánico en los individuos afectados que permanezcan sin tratamiento.2 Los síntomas de la hemocromatosis van desde la fatiga crónica, la hiperpigmentación, los síntomas articulares y óseos hasta la diabetes, y las enfermedades hepáticas, como la fibrosis, la cirrosis y el carcinoma hepatocelular20 (Tabla 1 y Figura 2). La correlación entre el aumento de los niveles de ferritina y la saturación de transferrina con el daño orgánico es escasa,6059 lo que pone de manifiesto la necesidad de contar con mejores marcadores del daño orgánico inducido por el hierro. A pesar de ello, los síntomas se desarrollan especialmente en los hombres con mutaciones homocigóticas p.Cys282Tyr y concentraciones de ferritina sérica superiores a 1000 μg/L.61 Por lo tanto, pueden realizarse biopsias de hígado para comprobar el daño hepático en el HH cuando los niveles de ferritina sérica superan los 1000 μg/L, mientras que también pueden observarse diversas artropatías en los portadores de la mutación C282Y sin sobrecarga grave de hierro.60 Los pacientes diagnosticados de HH clínico se enfrentan a un mayor riesgo de desarrollar cáncer de hígado (cuando hay cirrosis en el momento del diagnóstico) en comparación con los controles.62 Aunque es muy discutido, varios estudios han sugerido una asociación directa de las mutaciones HFE con la progresión de varios cánceres, como el de colon, mama, próstata y ovario epitelial.6663 Los pacientes con sobrecarga de hierro también son más susceptibles a algunas infecciones, como las causadas por Listeria monocytogenes, Vibrio vulnificus o el VIH.6867 De forma consistente, los estudios en ratones con sobrecarga de hierro resultante de una deficiencia de hepcidina mostraron una menor supervivencia de los animales infectados por Vibrio vulnificus69 o el Plasmodium berghei, causante de la malaria.70 Además, la deficiencia de Hfe en ratones impide una respuesta adecuada a la infección en el sentido de que se reduce el reclutamiento de neutrófilos pulmonares ante un estímulo inflamatorio71.
Tabla 1.Síntomas de la hemocromatosis hereditaria.
Figura 2.Los efectos positivos y negativos de las mutaciones HFE. Las mutaciones asociadas a la hemocromatosis hereditaria (HH) afectan a la salud de sus portadores de diversas maneras. Además de provocar los síntomas clásicos de la enfermedad HH (izquierda), estas mutaciones pueden aportar beneficios a los individuos afectados (derecha). Algunos de los beneficios asociados a la HH han seguido siendo especulativos hasta la fecha y necesitan una mayor validación experimental (marcados con un signo de interrogación).
Hasta hoy, la flebotomía tradicional (venesección) ha seguido siendo el tratamiento estándar para la hemocromatosis. Se introdujo en 1950 y se ha aplicado desde entonces para mejorar la supervivencia de los pacientes con HH.72 La flebotomía elimina grandes cantidades de hierro localizado en los glóbulos rojos, lo que estimula la eritropoyesis y moviliza el hierro almacenado en los tejidos periféricos. Es un tratamiento relativamente sencillo y barato, pero tiene efectos limitados en patologías específicas asociadas al HH, incluidos los síntomas musculoesqueléticos.73 Se ha debatido mucho si los portadores de mutaciones no afectados deberían someterse a la flebotomía, especialmente porque no se han documentado pruebas de un efecto beneficioso de la flebotomía en estos individuos.20 Los conocimientos más recientes sobre los mecanismos moleculares que mantienen la homeostasis del hierro condujeron al desarrollo de terapias alternativas, incluido el uso de quelantes del hierro, (p. ej., el quelante oral más reciente disponible, el deferasirox, que elimina eficazmente el exceso de hierro en los pacientes con HFE-HH74), y la minihepcidina,75 que podría ser aplicable a los pacientes con HH en el futuro.76
Prevalencia y penetración del HFE-HH
La mutación C282Y del HFE se da en aproximadamente el 6% de los caucásicos77 y, por tanto, representa la variante genética más común entre esta población. La frecuencia del alelo C282Y disminuye desde el norte hasta el sur de Europa, lo que sugiere que inicialmente se produjo como una mutación «maestra» en el Neolítico en la población celta y que posteriormente se extendió por el resto de Europa78. La inmigración desde Europa a EE.UU. y Australia condujo a la distribución generalizada de la HH entre los adultos caucásicos que vivían en esas áreas geográficas.79
A pesar de la alta prevalencia del alelo C282Y, numerosos estudios de cribado poblacional proporcionaron pruebas de que la mutación se manifiesta clínicamente en la hemocromatosis sólo en un subgrupo de portadores (Tabla 2). Las diferencias en el diseño de los estudios, los criterios de inclusión y la definición de la penetrancia de la enfermedad dificultan la confirmación de una cifra exacta para la penetrancia global de la mutación C282Y. Un metaanálisis que tuvo en cuenta los datos de 16 estudios independientes informó de una penetrancia de la homocigosis C282Y del 14%.24 Se demostró que los hombres homocigotos se enfrentan a un riesgo mucho mayor de desarrollar un fenotipo de sobrecarga de hierro que las mujeres,61 lo que puede explicarse por la pérdida fisiológica de sangre recurrente en las mujeres o por la disparidad de frecuencias de ciertos haplotipos HLA que se da entre pacientes masculinos y femeninos.80 La penetración de la mutación heterocigótica C282Y es aún menor, y sólo aproximadamente el 3% de los portadores de la mutación muestran síntomas de la enfermedad.3 A pesar de que las mutaciones del HFE no siempre son patógenas per se, sino que representan polimorfismos que predisponen a la sobrecarga de hierro, los modelos de enfermedad murinos con deficiencia de Hfe81 o con mutaciones de ingeniería correspondientes a la mutación humana C282Y muestran un fenotipo de sobrecarga de hierro. Al igual que en los seres humanos, el fondo genético de la cepa de ratones afecta en gran medida a la gravedad de la acumulación de hierro en los tejidos.82 La manifestación de la enfermedad de otras mutaciones HFE, como la H63D en combinación con la C282Y, es insignificante41 (Tabla 2). En casos raros, las mutaciones H63D pueden dar lugar a la expresión fenotípica de HH cuando están presentes factores de riesgo adicionales como el consumo excesivo de alcohol o las infecciones por el virus de la hepatitis83.
Tabla 2.Prevalencia y penetración de las mutaciones del gen HFE (hemacromatosis).
La discrepancia entre la frecuencia de las mutaciones HFE y su expresión fenotípica indica que hay factores ambientales o genéticos adicionales que contribuyen a la manifestación de la HH en los individuos afectados. A pesar de los importantes esfuerzos realizados para determinar estos parámetros, sólo se han identificado algunos factores de riesgo, como el abuso del alcohol, el sobrepeso, las enfermedades hepáticas o las infecciones víricas.57 El consumo de más de 60 g de alcohol al día provoca un aumento de las concentraciones séricas de hierro y ferritina, lo que contribuye a la progresión de la cirrosis en los homocigotos C282Y.84 Ciertos hábitos dietéticos, como la ingesta de hierro hemo y el consumo de carne, también se asocian a una mayor carga de hierro.85 Además, recientes estudios de asociación de todo el genoma han identificado SNP en los llamados genes «modificadores» que se asocian a fenotipos relacionados con el hierro. Estos incluyen polimorfismos en genes con funciones conocidas en el metabolismo del hierro, como los que codifican el receptor de transferrina 1 (TFRC) y la ferroportina (FPN/SCL40A1),86 pero también en nuevos loci genómicos, por ejemplo, en la proteasa transmembrana, serina 6 (TMPRSS6)87 y en las proximidades de los genes FADS2, NAT2, ABO y TEX14.86 Los SNP en la transferrina (TF),8886 el receptor de transferrina 2 (TFR2),86 la proteína morfogenética ósea 2 (BMP2),89 la proteína similar al translocador nuclear del receptor de aril hidrocarburos 1 (ARNTL),20 la gliceronefosfato O-aciltransferasa (GNPAT),90 y la citocromo B reductasa 1 (CYBRD1)91 también influyen en los parámetros relacionados con el hierro en los homocigotos C282Y. Además, un amplio estudio de cohortes informó de una asociación entre variantes comunes en los genes que codifican la proteína morfogenética ósea 4 (BMP4) y la hemojuvelina (HJV) y el aumento de los niveles de ferritina sérica en los portadores homocigóticos de la mutación C282Y.89 Además, un polimorfismo en el gen PCSK7 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 7) se ha relacionado con la cirrosis hepática y la fibrosis avanzada en los homocigotos C282Y.92 Estas variantes son extremadamente raras y, por tanto, pueden determinar el desarrollo de la enfermedad de forma individual. Aunque los portadores de mutaciones heterocigotas de HFE carecen en su mayoría de un fenotipo de hemocromatosis, puede producirse una mayor carga de hierro y manifestación de HH en personas con mutaciones heterocigotas de HFE y mutaciones adicionales en los genes de la hepcidina (HAMP)9493 , HJV,9593 o TFR296 . Se han identificado en ratones otros modificadores de HH, como la haptoglobina (HP)97 y la ceruloplasmina (CP). Los ratones Hfe knock-out (Hfe -/-) con una mutación sin sentido R435X heterógrafa en el gen CP y los ratones Hfe(+/-) con una mutación sin sentido R435X homocigótica mostraron niveles de hierro en el hígado más bajos en comparación con los animales con una sola mutación, lo que revela un efecto protector de esta variante específica de la ceruloplasmina en los ratones.98 En consonancia con esto, se descubrió que los niveles de ceruloplasmina eran más bajos en los pacientes con HH en comparación con los sujetos de control.99
¿Ofrecen las mutaciones HFE alguna ventaja a los pacientes asintomáticos?
La observación de que las mutaciones HFE C282Y son frecuentes, pero sólo causan un fenotipo relacionado con la enfermedad en un subgrupo de portadores, condujo a la hipótesis de que esta variante del gen HFE puede suponer una ventaja ambiental o genética para los portadores asintomáticos y que ésta es la razón por la que se ha heredado con una frecuencia tan elevada. El aumento de la captación de hierro, un rasgo distintivo del HH, puede haber ayudado a la humanidad, y en especial a las mujeres en edad reproductiva, a sobrellevar mejor la dieta basada en cereales y reducida en hierro que sustituyó a la dieta paleo rica en carne roja en Europa en el Neolítico, en la época en que se produjo la primera mutación del HFE.100 A lo largo de los siglos, la mutación puede haberse extendido por toda la población caucásica porque promovía activamente la salud de sus portadores. Estudios recientes han aportado pruebas de que la variante HFE C282Y, así como las variantes H63D y S65C, pueden influir positivamente en el sistema inmunitario, la aptitud general y el estado reproductivo de los portadores de la mutación, e incluso podrían disminuir el riesgo de desarrollar enfermedades como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson y la aterosclerosis (Figura 2).
Los microorganismos dependen en gran medida de la disponibilidad de hierro para su proliferación. Los niveles de hierro en los macrófagos de los portadores del alelo C282Y están reducidos, lo que los hace menos susceptibles a aquellas bacterias que dependen del hierro de los macrófagos, como Mycobacterium tuberculosis,101 Leishmania amazonensis,102 y las especies de Chlamydia o Legionella.103 En consonancia con esto, la proliferación de Salmonella Typhimurium en los macrófagos de ratones con deficiencias hetero y homocigóticas de Hfe está fuertemente atenuada.104 Además, en un modelo de ratón con una mutación HFE H63D, se observó un aumento de la supervivencia con respecto a los ratones de tipo salvaje tras una infección con Plasmodium falciparum, un parásito que causa la malaria cerebral.105 Además de ser críticos para el crecimiento de los microorganismos, los niveles de hierro intramacrofágico influyen en el estado inflamatorio de los macrófagos. Mientras que la reducción de los niveles de hierro atenúa la respuesta inflamatoria de los macrófagos a la infección por Salmonella o a la estimulación por LPS,106 el aumento de los niveles de hierro desencadena un cambio fenotípico de los macrófagos hacia un estado proinflamatorio.107 Las mutaciones de HFE pueden, por tanto, interferir en la respuesta inflamatoria de los macrófagos mediante la reducción de los niveles de hierro en los macrófagos de forma dependiente de la hepcidina y proteger a los portadores de enfermedades infecciosas. Esto puede proporcionar una explicación de por qué las mutaciones HFE se heredaron con una frecuencia tan alta.
Además de influir en el sistema inmunitario del huésped, las mutaciones del gen HFE también se han relacionado con el aumento de la aptitud física de los individuos afectados. Los suplementos de hierro intravenosos y orales pueden tratar la fatiga en mujeres no anémicas con bajas reservas de hierro,109108 lo que demuestra que los niveles elevados de hierro influyen positivamente en la aptitud física. Un estudio reciente demostró que el 80% de los atletas franceses con éxito son portadores de una mutación heterocigótica del HFE (C282Y, H63D o S65C), lo que sugiere que el mayor suministro de hierro resultante durante la actividad física explica el mayor rendimiento físico de estos deportistas.110 Estudios a gran escala entre la población siciliana demostraron además que los individuos heterocigóticos del HFE C282Y, en particular las mujeres, tienen una esperanza de vida significativamente mayor en comparación con los controles.112111 También se ha observado una tendencia a la prolongación de la vida en las mujeres sardas portadoras de la mutación H63D.113 Los homocigotos C282Y tratados con concentraciones de ferritina sérica inferiores a 1000 μg/L presentan además una menor mortalidad relacionada con eventos cardiovasculares y cánceres extrahepáticos en comparación con la población general.114 Curiosamente, las personas diagnosticadas con HFE-HH y con sobrecarga de hierro verificada son también más altas de media, potencialmente porque el aumento de la absorción de hierro tiene un efecto beneficioso sobre el crecimiento.115
A diferencia de los portadores de mutaciones HFE C282Y homocigóticos, que pueden sufrir hipogonadismo, los individuos heterocigóticos pueden tener también una ventaja reproductiva. Esto se ve respaldado por un estudio que informó de niveles más altos de globulina fijadora de hormonas sexuales en la sangre de los hombres heterocigotos C282Y.116 Se descubrió que las mujeres en edad reproductiva portadoras de una mutación C282Y heterocigota sufrían con menos frecuencia concentraciones bajas de ferritina en suero en comparación con los sujetos de control, lo que podría afectar positivamente a su fertilidad.117
Las mutaciones HFE C282Y se han asociado con la atenuación de varios estados de enfermedad. Por ejemplo, se ha informado de una menor tasa de incidencia de aterosclerosis en los portadores de HFE C282Y. Las posibles explicaciones incluyen niveles más bajos de colesterol sérico y de lipoproteínas de baja densidad,119118 o deficiencias de hierro de los macrófagos que pueden contribuir a una respuesta inflamatoria disminuida106 y a una menor tendencia a formar placas ateroscleróticas.120 Sin embargo, otros estudios no lograron establecer una relación entre la hemocromatosis y la aterosclerosis.124121
Estudios de cribado y los correspondientes meta-análisis asociaron además las mutaciones en el gen HFE con un menor riesgo de desarrollar enfermedades neurodegenerativas. Hasta el momento, se carece de validaciones experimentales para estos hallazgos y todavía se consideran muy controvertidos. El cribado entre pacientes con EA detectó una asociación con el alelo C282Y,125 un resultado en línea con los datos de un meta-análisis que reveló una correlación entre la EA y el polimorfismo C282Y pero no el H63D.126 Del mismo modo, dos meta-análisis diferentes informaron de una asociación de la mutación C282Y y la ELA127 esporádica o la enfermedad de Parkinson,128 excluyendo en ambos casos un papel del polimorfismo H63D en la manifestación de la enfermedad.
En conjunto, varios estudios sugieren que los portadores de la mutación HFE podrían beneficiarse del aumento de los niveles de hierro asociado a la mutación siempre que el fenotipo de sobrecarga de hierro sea leve. Esto demuestra que debemos distinguir claramente entre los «pacientes» de hemocromatosis que sufren las complicaciones fisiopatológicas asociadas a la sobrecarga de hierro y los individuos que son portadores de mutaciones asociadas a HH sin mostrar ningún síntoma de la enfermedad. De hecho, es posible que los efectos beneficiosos de las mutaciones observadas en los heterocigotos también se manifiesten en los individuos homocigotos durante el crecimiento y el inicio de la edad adulta, antes de que se desarrolle una sobrecarga de hierro significativa en los órganos. Futuros estudios clínicos y bioquímicos podrían revelar información más detallada sobre el impacto de las mutaciones HFE en la salud de sus portadores y podrían proporcionar una respuesta a la antigua pregunta de por qué las mutaciones HFE se han heredado hasta ahora con una frecuencia tan alta.
Agradecimientos
Los autores desean agradecer al Prof. Peter Nielsen, al Prof. Pierre Brissot y a la Prof. Graça Porto su lectura crítica del manuscrito. MUM agradece la financiación de la Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB1118 y SFB1036) y de la Dietmar Hopp Stiftung. Nos gustaría pedir disculpas a todos los colegas cuyo trabajo no ha podido ser citado debido a las limitaciones de espacio.
Notas a pie de página
- Consulte la versión online para obtener la información más actualizada de este artículo, los suplementos online y la información sobre la autoría & divulgaciones: www.haematologica.org/content/102/5/809
- Recibido el 24 de noviembre de 2016.
- Aceptado el 1 de marzo de 2017.
.