Subida al poder
En junio de 1497 el cuerpo de Giovanni Borgia, degollado, fue encontrado en el río Tíber. Varias partes podrían haber estado implicadas en el misterioso asesinato, pero muchos historiadores responsabilizan a César, ya que la muerte le suponía una ventaja política. Cesare veía ahora la posibilidad de ser dispensado de sus deberes clericales y de asumir los títulos seculares de su hermano, su riqueza y su posición como líder militar de los Borgia y del papado.
Desgraciadamente, el rey español, Fernando V (Fernando de Aragón), se opuso a la práctica de liberar a un cardenal de su cargo con fines políticos. Así, Alejandro no podía liberar a su hijo sin enfadar a los españoles, sus protectores frente a los franceses. Sin embargo, en noviembre de 1497 Francia y España llegaron a una tregua en la que acordaron repartirse Nápoles. Como Francia ya no era enemiga de España, Alejandro podía ahora dirigirse al rey francés para que le ayudara a liberar a César del cardenalato. Luis XII, que se había convertido en rey en abril de 1498 a la muerte de Carlos, aceptó apoyar la liberación de César a cambio de la aprobación papal de la disolución de su matrimonio. Alejandro accedió a esta petición y se alió así con Francia. En agosto de 1498 liberó a Cesare de sus cargos clericales.
En febrero de 1499 Luis le dio a Cesare el mando de una compañía de caballería francesa. En marzo Cesare se casó con Charlotte d’Albret, y en mayo recibió de Luis el ducado francés de Valentinois y el condado de Diois. Tras aceptar el reparto franco-español de Nápoles, Luis planeó una invasión del sur de Italia. Milán se encontraba en la ruta de abastecimiento entre Francia y Nápoles y tenía una importancia estratégica. En septiembre de 1499, Cesare comandó la fuerza francesa que capturó Milán y derrotó a su gobernante, Lodovico Sforza.
A cambio de sus servicios, Luis XII puso esta fuerza francesa a su disposición, y Cesare la utilizó en su primer intento de capturar la Romaña para Alejandro. Como todos los papas, Alejandro reclamaba el dominio de la Romaña sobre la base de la Donación de Pepino (756), que incluía la Romaña. La campaña de César se desarrolló con éxito. Sin embargo, antes de que terminara, Luis ordenó a la fuerza francesa que volviera para defender Milán de un contraataque de Lodovico Sforza, y la invasión de César en la Romaña terminó en enero de 1500.