EFECTOS SECUNDARIOS
Las siguientes reacciones adversas graves se describen en otras partes del etiquetado:
- Hepatotoxicidad
- Inmunosupresión
- Supresión de la médula ósea
- Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
- Neuropatía periférica
- Enfermedad pulmonar intersticial
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
En los estudios clínicos (Ensayos 1, 2 y 3), 1.865 pacientes fueron tratados con ARAVA administrado como monoterapia o en combinación con metotrexato o sulfasalazina. La edad de los pacientes oscilaba entre los 19 y los 85 años, con una media de edad global de 58 años. La duración media de la AR fue de 6 años, oscilando entre 0 y 45 años.
Elevación de las enzimas hepáticas
El tratamiento con ARAVA se asoció con elevaciones de las enzimas hepáticas, principalmente ALT y AST, en un número significativo de pacientes; estos efectos fueron generalmente reversibles. La mayoría de las elevaciones de las transaminasas fueron leves (≤ 2 veces el valor ULN) y generalmente se resolvieron al continuar el tratamiento. Las elevaciones marcadas ( > 3 veces el ULN) ocurrieron con poca frecuencia y revirtieron con la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. La tabla 1 muestra las elevaciones de las enzimas hepáticas observadas con la monitorización mensual en los ensayos clínicos 1 y 2. Cabe destacar que la ausencia de uso de folato en el ensayo 3 se asoció con una incidencia considerablemente mayor de elevación de las enzimas hepáticas con metotrexato.
Tabla 1: Elevaciones de las enzimas hepáticas > 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) en pacientes con AR en los ensayos 1, 2, y 3**
| Ensayo 1 | Ensayo 2 | Trial 3* | ||||||
| ARAVA 20 mg/día (n= 182) |
PL (n=118) |
MTX 7.5 – 15 mg/semana (n=182) |
ARAVA 20mg/día (n=133) |
PL (n=92) |
SSZ 2.0 g/día (n=133) |
ARAVA 20 mg/día (n=501) |
MTX 7.5 – 15 mg/semana (n=498) |
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| ALT (SGPT) > 3 veces el ULN (n %) | 8 (4,4) | 3 (2,5) | 5 (2,7) | 2 (1.5) | 1 (1,1) | 2 (1,5) | 13 (2,6) | 83 (16.7) |
| Revertido a ≤ 2 veces el ULN: | 8 | 3 | 5 | 2 | 1 | 12 | 82 | |
| Tiempo de Elevación | ||||||||
| 0-3 Meses | 6 | 1 | 1 | 1 | 2 | 7 | 27 | |
| 1 | 3 | – | – | – | 1 | 34 | ||
| 7-9 Meses | 1 | 1 | – | – | – | – | – | 16 |
| 10-12 Meses | – | – | – | – | – | 5 | 6 | |
| MTX = metotrexato, PL =placebo, SSZ = sulfasalazina, ULN = Límite superior de la normalidad *Sólo el 10% de los pacientes del ensayo 3 recibieron folato. Todos los pacientes del ensayo 1 recibieron folato. |
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En un estudio de 6 meses con 263 pacientes con artritis reumatoide activa persistente a pesar de la terapia con metotrexato, y con pruebas de función hepática normales, se administró ARAVA a un grupo de 130 pacientes comenzando con 10 mg al día y aumentando a 20 mg según fuera necesario. Se observó un aumento de la ALT mayor o igual a tres veces el ULN en el 3,8% de los pacientes, en comparación con el 0,8% en 133 pacientes que continuaron con metotrexato y placebo.
Reacciones adversas más frecuentes
Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes con AR tratados con ARAVA incluyen diarrea, elevación de las enzimas hepáticas (ALT y AST), alopecia y erupción cutánea. La tabla 2 muestra las reacciones adversas más comunes en los estudios controlados en pacientes con AR a un año ( ≥ 5% en cualquier grupo de tratamiento con ARAVA).
Tabla 2: Porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos ≥ 5% en cualquier grupo de tratamiento con ARAVA en todos los estudios sobre AR en pacientes con AR
| EnsayosControlled Trials | Active-Controlados | Todos los estudios de AR | |||||||||||||
| Testados 1 y 2 | Testado 3 1 | ||||||||||||||
| ARA 20 mg/día (N=315) |
PL (N=210) |
SSZ 2.0g/día (N=133) |
MTX 7,5 – 15 mg/semana (N=182) |
ARA 20 mg/día (N=501) |
MTX 7.5 – 15 mg/semana (N=498) |
ARAVA (N=1339)2 |
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| Diarrea | 27% | 12% | 10% | 20% | 22% | 10% | 17% | ||||||||
| Dolor de cabeza | 13% | 11% | 12% | 21% | 10% | 8% | 7% | ||||||||
| 13% | 11% | 19% | 18% | 18% | 9% | ||||||||||
| Sarpullido | 12% | 7% | 11% | 9% | 11% | 10% | Enzimas hepáticas anormales | 10% | 2% | 4% | 10% | 6% | 17% | 5% | |
| 9% | 1% | 6% | 6% | 17% | 10% | ||||||||||
| 9% | 4% | 3% | 10% | 4% | 10% | ||||||||||
| 6% | 4% | 5% | 6% | 3% | |||||||||||
| Dolor de espalda | 6% | 3% | 4% | 9% | 8% | 7% | GI/Dolor abdominal | 6% | 4% | 7% | 8% | 8% | 5% | ||
| Dolor Abdominal | 5% | 4% | 4% | 8% | 6% | 4% | 6% | Reacción alérgica | 5% | 2% | 0% | 6% | 1% | 2% | 2% |
| Bronquitis | 5% | 2% | 4% | 7% | 7% | 7% | |||||||||
| Mareos | 5% | 3% | 6% | 5% | 7% | 4% | |||||||||
| Úlcera bucal | 5% | 4% | 3% | 10% | 3% | 6% | 3% | ||||||||
| Prurito | 5% | 2% | 3% | 2% | 6% | 2% | 4% | ||||||||
| Rinitis | 5% | 2% | 4% | 3% | 2% | 2% | Vómitos | 5% | 4% | 3% | 3% | 3% | 3% | ||
| Tenosinovitis | 2% | 0% | 1% | 2% | 5% | 3% | MTX = metotrexato, PL =placebo, SSZ = sulfasalazina 1 Sólo el 10% de los pacientes del ensayo 3 recibieron folato. Todos los pacientes del ensayo 1 recibieron folato; ninguno en el ensayo 2 recibió folato. 2 Incluye todos los ensayos controlados y no controlados con ARAVA (duración hasta 12 meses). 3La hipertensión como afección preexistente estuvo sobrerrepresentada en todos los grupos de tratamiento con ARAVA en los ensayos de fase III |
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Los acontecimientos adversos durante un segundo año de tratamiento con ARAVA en los ensayos clínicos fueron coherentes con los observados durante el primer año de tratamiento y se produjeron con una incidencia similar o menor.
Reacciones adversas menos comunes
Además, en los ensayos clínicos controlados, los siguientes acontecimientos adversos en el grupo de tratamiento con ARAVA se produjeron con una incidencia mayor que en el grupo de placebo. Estos acontecimientos adversos se consideraron posiblemente relacionados con el medicamento del estudio.
Sistema sanguíneo y linfático: leucocitosis, trombocitopenia;
Cardiovascular: dolor en el pecho, palpitaciones, tromboflebitis de la pierna, vena varicosa;
Ojo: visión borrosa, trastorno ocular, papiledema, trastorno de la retina, hemorragia de la retina;
Gastrointestinal: fosfatasa alcalina aumentada, anorexia, bilirubinemia, flatulencia, gamma-GT aumentada, glándula salival aumentada, dolor de garganta, vómitos, sequedad de boca;
Trastornos generales: malestar;
Sistema inmunitario: reacción anafiláctica;
Infección: absceso, síndrome gripal, moniliasis vaginal;
Sistema nervioso: mareo, dolor de cabeza, somnolencia;
Sistema respiratorio: disnea;
Experiencia postcomercialización
Durante el uso posterior a la aprobación de ARAVA se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales. Debido a que estas reacciones son notificadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.
Sistema sanguíneo y linfático: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, pancitopenia;
Infección: infecciones oportunistas, infecciones graves incluyendo sepsis;
Gastrointestinal: necrosis hepática aguda, hepatitis, ictericia/colestasis, pancreatitis; lesión hepática grave como insuficiencia hepática
Sistema inmunitario: angioedema;
Sistema nervioso: neuropatía periférica;
Sistema respiratorio: enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo neumonitis intersticial y fibrosis pulmonar, que puede ser mortal;
Piel y apéndices: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, vasculitis incluyendo vasculitis necrotizante cutánea, lupus eritematoso cutáneo, psoriasis pustular o empeoramiento de la psoriasis.
Lea la información de prescripción completa de la FDA para Arava (Leflunomida)