La administración subcutánea de metilnaltrexona (MNTX) (Relistor), un antagonista de los receptores µ-opioides de acción periférica, alivia el estreñimiento inducido por opioides (EIO) tanto en enfermedades crónicas no relacionadas con el cáncer como en enfermedades relacionadas con el cáncer, según concluye un nuevo análisis.
«Aunque se trata de dos grupos de pacientes muy diferentes, la posibilidad de tener algo para tratar el OIC en pacientes no oncológicos que siguen tomando opioides por el motivo que sea ayuda, porque estos pacientes no están bien», dijo el autor principal, el doctor Eric Shah, director de motilidad del programa de Dartmouth, Dartmouth Hitchcock Health, Lebanon, New Hampshire.
Es importante destacar que los antagonistas de los receptores µ-opioides de acción periférica, como MNTX, no afectan al control general del dolor en un grado significativo, lo cual es «tranquilizador», dijo a Medscape Medical News.
Estos fármacos disminuyen los efectos de estreñimiento de los opioides sin revertir los efectos de los opioides mediados por el sistema nervioso central, explicó.
«La metilnaltrexona ya ha sido aprobada para el tratamiento de la OCI en adultos con dolor crónico no oncológico, así como para la OCI en adultos con enfermedades avanzadas que reciben cuidados paliativos, lo que suele ser el caso de los pacientes con dolor relacionado con el cáncer», señaló.
Shah hablaba del nuevo análisis durante la PAINWeek 2020, la 19ª Reunión Anual de Medicina del Dolor de la Sociedad Americana de Anestesia Regional y Medicina del Dolor (ASRA).
El análisis se basó en una revisión de los datos recogidos en dos estudios aleatorizados y controlados con placebo de los que se había informado anteriormente (estudio 302 y 4000), que se utilizaron para obtener la aprobación.
El nuevo análisis muestra que «el fármaco funciona de entrada y el efecto es capaz de mantenerse», dijo. «Creo que los estudios son clínicamente relevantes en el sentido de que los pacientes son capaces de defecar rápidamente después de darles una formulación inyectable cuando están vomitando o no pueden tolerar una píldora y se sienten mal», comentó Shah. Muchos pacientes con OIC están estreñidos por razones distintas al consumo de opiáceos. Suelen tener otros efectos secundarios de los opioides, como hinchazón, náuseas y vómitos.
«Cuando los pacientes acuden a urgencias, no es sólo que no puedan defecar; a menudo también tienen vómitos, por lo que es importante contar con agentes que puedan administrarse de forma que eviten la necesidad de medicación oral», dijo Shah. MNTX es el único antagonista opioide de acción periférica disponible en una formulación subcutánea.
Además, si los pacientes son capaces de controlar estos síntomas en casa con una formulación inyectable, es posible que no necesiten acudir al servicio de urgencias para tratar su malestar gastrointestinal, añadió.
Producto viable
Preguntado por Darren Brenner, MD, profesor asociado de medicina y cirugía de la Universidad Northwestern de Chicago (Illinois), que ha trabajado con esta formulación subcutánea, dijo que es «definitivamente un producto viable».
«Los datos presentados aquí fueron en pacientes con enfermedades avanzadas que reciben cuidados paliativos cuando otros laxantes han fracasado, y la diferencia y el beneficio potencial de MNTX es que es el único antagonista de los receptores µ-opioides de acción periférica que está aprobado para el cáncer avanzado», añadió. Los otros productos actualmente aprobados, el naloxegol (Movantik) y la naldemedina (Symproic), están indicados para el dolor crónico no relacionado con el cáncer.
El otro beneficio potencial del MNTX subcutáneo es que puede funcionar muy rápidamente en los pacientes que responden a él. «Una de las cosas que los investigadores no mencionaron en estos dos ensayos pero que se ha demostrado en estudios anteriores es que casi la mitad de los pacientes que responden a este fármaco lo hacen en los primeros 30 minutos de recibir la inyección», dijo Brenner a Medscape Medical News.
Esto puede ser muy beneficioso en un entorno de emergencia, porque puede evitar que los pacientes sean ingresados en el hospital. Pueden ser dados de alta y enviados a casa con suficiente fármaco para utilizarlo a demanda, sugirió Brenner.
Nuevo análisis de los datos de los estudios 302 y 4000
Ambos estudios se llevaron a cabo en adultos con enfermedad avanzada y OCI cuyas condiciones eran refractarias al uso de laxantes. Ambos estudios fueron controlados con placebo.
En el estudio 302 participaron 78 pacientes con cáncer y 56 pacientes con OCI no relacionada con el cáncer. MNTX se administró a una dosis de 0,15 mg/kg por vía subcutánea en días alternos durante 2 semanas.
El estudio 4000 incluyó a 152 pacientes con cáncer y OIC y a 78 pacientes con OIC no relacionada con el cáncer. En este estudio, la dosis de MNTX se basó en el peso corporal. Se administraron siete o menos dosis de 8 mg o 12 mg por vía subcutánea durante 2 semanas.
Los principales criterios de valoración de ambos estudios fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta de laxación libre de rescate (RFL) en las 4 horas siguientes a la primera dosis y la proporción de pacientes con una respuesta de RFL en las 4 horas siguientes a dos o más de las cuatro primeras dosis en 24 horas.
Shah explicó que la RFL es un criterio de valoración clínico significativo. Los pacientes pudieron lograr una evacuación intestinal con los dos criterios de valoración de tiempo preespecificados en ambos estudios.
No todos los pacientes fueron hospitalizados por OIC, señaló Shah. Los criterios de entrada eran estrictos e incluían tener menos de tres deposiciones durante la semana anterior y no tener una laxación (defecación) clínicamente significativa dentro de las 48 horas siguientes a la recepción de la primera dosis del fármaco del estudio.
«En ambos estudios, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con MNTX frente a placebo logró una FRL dentro de las 4 horas siguientes a la primera dosis tanto entre los pacientes con cáncer como sin él», informaron los investigadores.
Tabla 1. Proporción de pacientes que lograron una respuesta de RCF en las 4 horas siguientes a la primera dosis
| Estudio 302 | Valor P | Estudio 4000 | Valor P | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Pacientes con cáncer: MNTX | 51,4% | 69,6% | Pacientes con cáncer: placebo | 14,6% | <.05 | 15,1% | <.001 | |||
| Pacientes sin cáncer: MNTX | 44% | 70,3% | ||||||||
| Pacientes sin cáncer: placebo | 16,7% | <.05 | 22% | <.001 |
Los resultados fueron relativamente comparables entre los pacientes con y sin cáncer que fueron tratados por OCI en el estudio 4000, señalan los investigadores.
Tabla 2. Repetición de la dosis con Mntx subcutáneo: Respuesta de RFL en 4 horas para dos o más de las cuatro primeras inyecciones, Mantenida a las 24 horas
| Estudio 302 | Valor P | Estudio 4000 | Valor P | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Pacientes con cáncer: MNTX | 51,4% | 59,5% | Pacientes con cáncer: placebo | 7,3% | ≤0,0001 | 6,8% | 0 | Pacientes sin cáncer: MNTX | 48% | 70,3% | Pacientes sin cáncer: placebo | 10% | ≤0,0001 | 14.6% | 0 |
Ambos estudios fueron patrocinados por Salix Pharmaceuticals. Shah ha recibido honorarios por viajes de Salix Pharmaceuticals. Brenner ha sido consultor de Salix Pharmaceuticals, AstraZeneca y Purdue Pharma. AstraZeneca ha desarrollado el naloxegol.
Sociedad Americana de Anestesia Regional y Medicina del Dolor (ASRA) 19ª Reunión Anual de Medicina del Dolor: Resumen 1347. Presentado el 21 de noviembre de 2020.