Toen hij zijn carrière begon, Nashville was gericht op “urban cowboy”-muziek, en Yoakams hippe honky tonkmuziek werd niet als verkoopbaar beschouwd.
Hij kwam niet veel verder in Nashville, dus verhuisde Yoakam naar Los Angeles en werkte eraan om zijn specifieke merk van nieuwe honky tonk of “hillbilly” muziek (zoals hij het noemde) naar de jaren tachtig van de vorige eeuw te brengen. Hij schreef al zijn eigen nummers, en bleef voornamelijk buiten de traditionele country muziekkanalen optreden. Hij deed veel shows in rock en punk rock clubs rond Los Angeles, waar hij speelde met roots rock of punk rock acts als The Blasters (Yoakam scoorde een kleine video hit met zijn versie van hun nummer “Long White Cadillac”), Los Lobos, en X. Dit hielp hem zijn publiek te diversifiëren buiten de typische country muziek fans, en zijn authentieke, honky-tonk revivalisme bracht rock publiek dichter bij country muziek.
Yoakam’s opname debuut was de zelf gefinancierde EP Guitars, Cadillacs, Etc., Etc. op het onafhankelijke label Oak Records geproduceerd door lead-gitarist Pete Anderson; deze werd later opnieuw uitgebracht door Reprise Records, met een aantal extra tracks, als zijn major-label debuut LP, 1986’s Guitars, Cadillacs, Etc., Etc. De plaat kwam op de markt tijdens een omwenteling in de country muziek: de urban cowboy muziek was uit de mode, en neotraditionele muziek gebaseerd op klassieke stijlen, zoals Yoakam’s honky-tonk geïnspireerde muziek, was nu in trek. De LP was een grote hit en bracht zijn eerste twee hitsingles voort: “Honky Tonk Man”, een remake van het Johnny Horton nummer, en het titelnummer “Guitars, Cadillacs.” Zijn stijlvolle video “Honky Tonk Man” was de eerste country muziek video ooit gedraaid op MTV. De vervolg LP, Hillbilly Deluxe, was net zo succesvol. Zijn derde LP, Buenas Noches from a Lonely Room, bevatte zijn eerste nummer 1, een duet met zijn muzikale idool, Buck Owens, op “Streets of Bakersfield”. 1990’s If There Was a Way was een andere best-seller. Verkocht meer dan 2 miljoen exemplaren en kreeg dubbel platina status in de VS samen met het produceren van vijf top 50 singles.
In 1993 bracht Yoakam zijn meest succesvolle album tot nu toe uit, This Time, dat de drievoudige platina status bereikte.
Yoakam’s song “Readin’, Rightin’, Route 23” is een eerbetoon aan het feit dat hij als kind uit Kentucky kwam, en is vernoemd naar een lokale uitdrukking die de route beschrijft die plattelanders van Kentucky namen om een baan te vinden buiten de kolenmijnen. (U.S. Route 23 loopt noordwaarts van Kentucky door Columbus en Toledo, Ohio, en door de automobielcentra van Michigan). In plaats van de standaardzin dat hun lagere scholen “de drie V’s” van “Readin’, ‘Ritin’, and ‘Rithmetic” leerden, zeiden de Kentuckians vroeger dat de drie V’s die ze leerden “Readin’, ‘Ritin’, and Route 23 North” waren.
Johnny Cash noemde Yoakam ooit als zijn favoriete countryzanger. Chris Isaak noemde hem de beste songwriter die ooit een pen op papier heeft gezet. Time noemde hem “A Renaissance Man” en Vanity Fair verklaarde dat “Yoakam de scheidslijn tussen de lust van rock en de klaagzang van country beslaat”. Naast zijn bluegrass en honky-tonk roots, heeft hij veel Elvis Presley-achtige rockabilly songs geschreven of gecoverd, waaronder zijn covers van Queen’s “Crazy Little Thing Called Love” in 1999 en Presley’s “Suspicious Minds” in 1992. Hij nam een cover op van The Clash’s “Train in Vain” in 1997, een cover van het Grateful Dead-nummer “Truckin'”, alsook Cheap Trick’s “I Want You to Want Me”. Hij werd nooit alleen geassocieerd met country muziek; op vele vroege tournees, speelde hij met hardcore punk bands zoals Hüsker Dü, en speelde vele shows rond Los Angeles met roots/punk/rock & roll acts. Op zijn middenperiode-tot-laat zag je hem vertakkingen naar verschillende stijlen, met covers van rock & roll, punk, jaren ’60, op blues gebaseerde “boogie” zoals ZZ Top, en het schrijven van meer avontuurlijke nummers zoals “A Thousand Miles From Nowhere”. In 2003 verzorgde hij de achtergrondvocalen op Warren Zevon’s laatste album The Wind.
In 2000 bracht Yoakam dwightyoakamacoustic.net uit, een album met akoestische soloversies van veel van zijn hits.
2005 verscheen Yoakam’s goed beoordeelde album Blame the Vain, op New West Records. Op 23 oktober 2007 bracht hij ook een album uit dat was opgedragen aan Buck Owens, Dwight Sings Buck. Zijn duet met Michelle Branch, een nummer getiteld “Long Goodbye”, werd begin 2011 als gratis download uitgebracht op haar officiële website.
In juli 2011 tekende Yoakam opnieuw bij Warner Bros. Nashville en kondigde plannen aan om een nieuw album uit te brengen. 3 Pears werd uitgebracht op 18 september 2012 met twaalf nieuwe tracks. Geproduceerd door hemzelf, bevat het een samenwerking met Beck. 3 Pears werd door de critici met gejuich ontvangen en bezorgde hem het hoogste debuut uit zijn carrière in de Billboard 200 en Billboard Country Albums charts. 3 Pears bereikte nummer 1 in de Americana Radio chart op 29 oktober 2012 en brak daarmee het record van 2012 voor meeste weken op nummer 1 in Americana Radio. Tegen het einde van 2012, werd het genoemd op de jaarlijkse best of lijsten door NPR, Rolling Stone, American Songwriter, AOL’s The Boot, Entertainment Weekly, The Village Voice, en Rhapsody, en is opgenomen in meer critici “beste van 2012” lijsten dan elke andere artiest in het country genre.
In juni 2014, Rolling Stone gerangschikt het nummer “Guitars, Cadillacs” nr. 94 in hun lijst van de 100 grootste country songs.
In februari 2015, Yoakam kondigde een nieuw studioalbum, getiteld Second Hand Heart en uitgebracht op 14 april. In 2016 ondersteunde hij het album door op te treden op het C2C: Country to Country festival in Europa. Hij trad op tijdens de Americana Music Honors & Awards, waarbij hij aankondigde dat hij werkte aan een nieuw album met allemaal bluegrassnummers. Het album, Swimmin’ Pools, Movie Stars…, kwam uit in september 2016.
In 2018 begon Yoakam aan de LSD Tour met Lucinda Williams en Steve Earle.