Drugs en receptoren

Abstract

Er zijn vier belangrijke eiwitdoelen waarmee geneesmiddelen kunnen interageren: enzymen (b.v. neostigmine en acetylcholinesterase), membraandragers (b.v. tricyclische antidepressiva en catecholamine uptake-1), ionkanalen (b.v. nimodipine en voltage-gated Ca2+ kanalen) en receptoren. Dit artikel heeft betrekking op de receptor en beschrijft de dynamiek van geneesmiddel-receptor interactie, agonisten, antagonisten, partiële agonisten en inverse agonisten, werkzaamheid en potentie. De belangrijkste definities staan in tabel 1.

Receptoren

Een receptor kan losjes worden gedefinieerd als “een molecuul dat specifiek een tweede klein molecuul herkent waarvan de binding de regulatie van een cellulair proces teweegbrengt…in ongebonden toestand is een receptor functioneel stil”. Volgens deze definitie bindt een receptor specifiek aan een bepaald ligand (b.v. bombesine bindt aan bombesinereceptoren en niet aan vanilloïde-receptoren), maar in werkelijkheid is selectiviteit een nauwkeuriger definitie, omdat in sommige gevallen hoge concentraties liganden aan meerdere receptortypes zullen binden. Het voorbehoud dat een receptor in ongebonden toestand stil is, geldt in de meeste gevallen (vooral bij de huidige klinisch bruikbare geneesmiddelenreceptoren), maar een uitzondering kan worden gebruikt om invers agonisme te verklaren.

Receptoren kunnen worden onderverdeeld in vier hoofdklassen: ligand-gated ionkanalen, tyrosinekinase-gekoppelde, intracellulaire steroïden en G-eiwit-gekoppelde (GPCR). De basiskenmerken van deze receptoren en enkele geneesmiddelen die met elk type interageren, zijn weergegeven in tabel 2.

De nicotine-acetylcholinereceptor zou bij alle anesthesisten bekend moeten zijn als lid van de familie van door liganden geleide ionkanaaltjes, aangezien dit het werkingspunt is van neuromusculaire blokkeringsmiddelen. De receptor is (zoals kenmerkend voor deze familie) samengesteld uit meerdere subeenheden die samen een waterige porie vormen waardoor (niet alleen) Na+ ionen stromen. Binding van acetylcholine opent de porie waardoor Na+ kan instromen om een depolarisatie te veroorzaken. Andere voorbeelden van deze familie zijn de GABAA-receptor (een belangrijk doelwit voor de werking van anesthetica), waarvan de activering een instroom van Cl-ionen mogelijk maakt, waardoor een hyperpolarisatie van het membraan en een verminderde centrale transmissie worden veroorzaakt.

Tyrosinekinase-gekoppelde en steroïde receptoren zijn van weinig direct anesthetisch belang en zullen in dit artikel niet verder worden behandeld. Verdovende steroïden (bv. alfaxalon) veroorzaken geen anesthesie via de steroïdereceptor; zij versterken de werking van GABAA op de GABAA-receptor. GPCR’s vormen een belangrijke klasse die enkele van de belangrijkste systemen omvat die in de anesthesie klinisch worden gebruikt/gemanipuleerd. Hiertoe behoren adrenerge, muscarine en opioide receptoren. Activering van een GPCR maakt interactie mogelijk met een G-eiwit, dat is opgebouwd uit α-, β- en γ-subeenheden. Geactiveerde Gα-subeenheden staan vervolgens in wisselwerking met een effectormolecuul om een tweede boodschapper te produceren, die vervolgens een cellulaire respons teweegbrengt (tabel 3). Geactiveerde Gα-subeenheden kunnen ook in wisselwerking staan met ionenkanalen om de ionengeleiding te moduleren.

De werking van een niet-competitieve antagonist kan niet worden ondervangen door de dosis agonist te verhogen (Fig. 3). Dit komt doordat de bindingsplaatsen van agonist en antagonist verschillend zijn; daarom zal de agonist de antagonistmolecule niet verdringen (bijv. ketamine bindt in de kanaalporie van de NMDA-receptor, maar de agonist, glutamaat, bindt aan het extracellulaire oppervlak van de receptor). Grafisch zijn de werkingen van een irreversibele antagonist dezelfde als die van een niet-concurrerende antagonist, maar de verklaring is anders; voor de irreversibele antagonist kan de bindingsplaats dezelfde zijn als die van de agonist, maar omdat hij irreversibel is (vaak chemisch gebonden) kan hij niet worden verplaatst en dus ook niet worden overwonnen.

Gemengde agonisten-antagonisten

Waar subtypen van receptoren voorkomen, is het mogelijk dat een enkel ligand agonistische en antagonistische eigenschappen heeft (d.w.z. gemengde farmacologie). Enkele van de beste illustraties hiervan komen voor bij opioïdreceptoren, waarvan er drie klassieke subtypen zijn: μ, δ en κ. Pentazocine is bijvoorbeeld een antagonist bij μ en een agonist bij δ/κ opioïdreceptoren.

Inverse agonisten

In de receptordefinitie hierboven werd gesteld dat “een receptor in ongebonden toestand functioneel stil is” en dit is in de meeste gevallen waar. Sommige receptorsystemen vertonen echter constitutieve activiteit, hetzij experimenteel als gevolg van overexpressie, hetzij als gevolg van mutatie. Deze receptoren zijn actief in afwezigheid van een agonist. Een inverse agonist zou deze constitutieve activiteit remmen en als zodanig een negatieve werkzaamheid vertonen. Figuur 4 illustreert dit principe door een conventionele agonist, een competitieve antagonist en een inverse agonist weer te geven. De werking van zowel de agonist als de inverse agonist kan worden omgekeerd door een competitieve antagonist, zoals hierboven beschreven. De klinische betekenis van invers agonisme moet nog worden onderzocht, maar invers agonisme is gemeld voor verschillende systemen, waaronder benzodiazepine- en cannabinoïde-receptoren.

Key references