Discussie
In 1985 werd het abnormale gen voor de ziekte van Wilson toegewezen aan de lange arm van chromosoom 1314 en in 1993 werd het geïdentificeerd en gekloond.23 Het eiwit van de ziekte van Wilson, ATP7B genaamd, lijkt een kopertransporterend P-type ATPase te zijn dat verondersteld wordt koper over celmembranen te transporteren, hoewel de precieze plaats en functie ervan in de hepatocyt onbekend zijn.23 In tegenstelling tot hemochromatose, waarbij de overgrote meerderheid van de gevallen kan worden geïdentificeerd met een gemakkelijk beschikbare laboratoriumtest voor de een of twee sleutelmutaties van het hemochromatosegen (HFE),15 blijft de ziekte van Wilson potentieel moeilijk te diagnosticeren. We moeten nog steeds vertrouwen op een constellatie van klinische kenmerken en laboratoriumtests in plaats van een enkele test voor het abnormale gen. Dit komt omdat ATP7B kan worden beïnvloed door mutaties op vele plaatsen; tot op heden zijn er ongeveer 70 geïdentificeerd bij patiënten met de ziekte van Wilson,4 en het is waarschijnlijk dat er nog veel meer moeten worden gedocumenteerd. Bovendien kunnen individuele patiënten twee verschillende mutaties dragen, een op elk van de chromosomenparen.
In de huidige studie waren de belangrijkste criteria die wezen op de diagnose van de ziekte van Wilson bij patiënten met suggestieve lever- en/of neurologische klinische kenmerken de aanwezigheid van Kayser-Fleischer ringen, een laag serum caeruloplasmine, en een verhoogde koperuitscheiding in de urine. Bij patiënten met niet-fulminante presentaties stelt de combinatie van Kayser-Fleischer ringen en een laag serum caeruloplasmine vrijwel zeker de diagnose van de ziekte van Wilson.1 Deze combinatie was aanwezig bij slechts 12 van onze 22 patiënten (55%) met niet-fulminante presentaties; de andere 10 (45%) vereisten verdere overweging voordat de diagnose als vaststaand werd beschouwd. Bij negen van deze 10 patiënten werd de diagnose van de ziekte van Wilson gesteld op basis van een schatting van de koperconcentratie in de lever. Bij patiënt 19, die een normaal serum caeruloplasmine had en geen Kayser-Fleischer ringen, berustte de diagnose voornamelijk op een karakteristieke 64Cu plasma verdwijningscurve en een hoge urine koper excretie. Na zes jaar voortdurende behandeling met penicillamine ontwikkelde de patiënt leverdecompensatie en kreeg hij een levertransplantatie. De geëxplanteerde lever bleek cirrotisch te zijn, maar het kopergehalte in de lever was normaal. Dit kan te wijten zijn aan een steekproeffout,16 aangezien het ongebruikelijk is dat penicillaminebehandeling de leverkoperconcentraties tot normaal herstelt.17
Caeruloplasmineconcentraties werden eerst gemeten met de oxidase-methode en vervolgens met immunoprecipitatiemethoden. Alle patiënten hadden lage caeruloplasmineconcentraties bij meting met de oxidase-methode, die alleen de koperhoudende vorm van caeruloplasmine herkent; terwijl 18 van de 25 patiënten (72%) lage caeruloplasminewaarden hadden bij meting met de immunoprecipitatiemethode, die niet alleen blauw koperhoudend caeruloplasmine kan herkennen, maar ook kleurloos apocaeruloplasmine.18 Aldus kan een werkelijk laag caeruloplasmine worden gemist doordat de immunoprecipitatiemethode een vals hoge waarde geeft, een punt dat door Steindl et al in hun reeks5 en in het begeleidende redactioneel wordt besproken.18
Bij patiënten met fulminant leverfalen kan de diagnose van de ziekte van Wilson bijzonder moeilijk zijn. Kayser-Fleischer-ringen kunnen afwezig zijn,519 en caeruloplasmineconcentraties kunnen ofwel ten onrechte verhoogd zijn, omdat het een acute-fasereactor is, ofwel laag zijn, als gevolg van levercelfalen door andere oorzaken.20 Leverbiopsie is soms niet gemakkelijk te verkrijgen. De diagnose wordt geholpen door het vinden van een Coombs-negatieve hemolytische anemie,21 een hoge niet-caeruloplasmine koperconcentratie,19 en een sterk verhoogde koperuitscheiding in de urine.6 Een verdere aanwijzing voor de diagnose bij patiënten met fulminant leverfalen is dat het ALT en ALP slechts licht verhoogd zijn,19 zoals bij onze patiënten werd gezien. Deze ALT-concentraties staan in schril contrast met de concentraties die normaal worden gevonden bij fulminant leverfalen ten gevolge van virussen, drugs of toxines. Ondanks de potentiële diagnostische moeilijkheden hadden al onze acht patiënten kenmerken waarmee de klinische diagnose van de ziekte van Wilson kon worden gesteld.
Niemand van onze patiënten onderging een haplotype analyse om de specifieke aanwezige mutaties te identificeren of om de diagnose van de ziekte van Wilson te helpen vaststellen. Als een dergelijke test beschikbaar was geweest, zou het nuttig zijn geweest, met name bij het bepalen van de ziekte status bij patiënten 4, 16, 17, en 18, die asymptomatische broers en zussen waren van index gevallen522 en die geen Kayser-Fleischer ringen hadden. Bij drie van hen werd de diagnose vermoed omdat zij lage caeruloplasmine concentraties hadden, en bij de vierde vanwege een verhoogde urine koper uitscheiding en abnormale leverfunctie testen; alle vier hadden aanzienlijk verhoogde lever koper concentraties (tabel 1). Het is mogelijk dat we zonder haplotype-analyse nog steeds een asymptomatische broer of zus zonder abnormale laboratoriumbevindingen hebben gemist.5 Wij geloven echter niet dat het risico van routinematige leverbiopsie van broers en zussen gerechtvaardigd is als er geen klinische of biochemische aanwijzingen zijn voor de ziekte van Wilson.
Steindl en collega’s5 hebben onlangs de diagnostische uitdagingen van de ziekte van Wilson beschreven in 55 gevallen die over een periode van 29 jaar vanaf 1967 werden gezien. Hoewel veel van hun patiënten werden geanalyseerd (sommige achteraf) voor de His 1069 Gln mutatie, die de meest voorkomende mutatie in hun land lijkt te zijn, was dit van praktisch diagnostisch nut in slechts één geval, een broer of zus die geen abnormale klinische of laboratoriumbevindingen had. Zij bleek homozygoot te zijn voor het gen voor de ziekte van Wilson, en een leverbiopsie toonde een 20-voudige verhoging van leverkoper.23
Zoals in de huidige studie moest de groep van Steindl5 zich baseren op een zorgvuldige klinische beoordeling in combinatie met een of meer laboratoriumbevindingen, en het was duidelijk dat patiënten die zich met leverafwijkingen presenteerden de grootste diagnostische moeilijkheden opleverden. Zo had 90% van de patiënten met een neurologische presentatie Kayser-Fleischer ringen en 85% een lage caeruloplasmineconcentratie; bij een leverpresentatie daarentegen had slechts 44% Kayser-Fleischer ringen en 60% een verlaagde caeruloplasmineconcentratie. Vier patiënten kregen een proef met penicillamine op basis van een positieve familieanamnese, verhoogd urinekoper, of een verhoogde maar niet diagnostische leverkoperconcentratie.24 De auteurs waren van mening dat de diagnose was vastgesteld door een “gunstige klinische respons en hoge urinekoperuitscheiding” na penicillaminebehandeling. In tegenstelling tot Steindl et al, beschouwden wij de respons op penicillaminebehandeling niet als een diagnostisch criterium. Wij zijn van mening dat het de voorkeur verdient om te proberen in het begin een diagnose te stellen, gezien de implicaties voor de familie en de noodzaak van levenslange behandeling van de patiënt, en wij zijn het eens met Schilsky en Sternlieb,18 dat een proef met penicillamine een diagnostisch dilemma meestal niet zal oplossen. Verdere tests zoals 64Cu verdwijning of transjugulaire leverbiopsie zullen helpen om meer diagnostische zekerheid te verkrijgen bij de moeilijke patiënt bij wie abnormale stolling een conventionele biopsie onmogelijk maakt. Wij zijn van mening dat het door Steindl en collega’s5 voorgestelde algoritme voor het onderzoek en de diagnose van de ziekte van Wilson een nuttige leidraad is. Onze stelling is dat een leverbiopsie met kwantitatieve koperbepaling de “gouden standaard” blijft voor de diagnose.
Het is algemeen aanvaard dat de meeste patiënten symptomen ontwikkelen tussen de leeftijd van vijf en dertig jaar, en dat neurologische presentaties meestal voorkomen in de twintiger jaren.25 In de huidige studie waren de patiënten die zich presenteerden met neurologische kenmerken 12, 17, en 19 jaar oud. Belangrijker is dat zeven van onze 30 patiënten 30 jaar en ouder waren, de oudste was 58; deze zeven patiënten presenteerden zich zonder neurologische ziekte. Drie van de zeven (nummer 18, 21, en 22) waren niet gevorderd tot cirrose. Het is mogelijk dat de aard en de omvang van het defect in het gen bepalend zijn voor de aanvangsleeftijd van de ziekte,26 maar dit moet nog worden vastgesteld. Het lijkt er echter op dat de His 1069 Gln mutatie geassocieerd is met een latere aanvang van de ziekte.26 Onze bevindingen, samen met die van anderen,510 waarschuwen clinici dat de ziekte van Wilson zich kan presenteren bij patiënten van ver boven de 30 jaar.
De ziekte van Wilson blijft soms een moeilijk vast te stellen diagnose. Hoewel haplotype-analyse nuttig kan zijn bij het identificeren van een homozygote patiënt met de ziekte van Wilson bij het screenen van de broers en zussen van een indexgeval, is het nog niet nuttig bij de novodiagnose, gezien het grote aantal mutaties dat aanwezig kan zijn. Er moet nog steeds worden vertrouwd op een hoge mate van klinische verdenking, op grond waarvan de juiste onderzoeken worden verricht. Er is niet één test die volledig betrouwbaar is, maar de diagnose kan meestal worden gesteld of uitgesloten op voorwaarde dat iemand eraan denkt.