WARNHINWEISE
Eingeschlossen als Teil des Abschnitts VORSICHTSMASSNAHMEN.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Paradoxer Bronchospasmus
XOPENEX Inhalationslösung kann einen paradoxen Bronchospasmus erzeugen, der lebensbedrohlich sein kann. Wenn ein paradoxer Bronchospasmus auftritt, sollte XOPENEX Inhalationslösung sofort abgesetzt und eine alternative Therapie eingeleitet werden. Es sollte beachtet werden, dass paradoxe Bronchospasmen in Verbindung mit inhalativen Formulierungen häufig bei der ersten Anwendung einer neuen Durchstechflasche auftreten.
Verschlechterung von Asthma
Asthma kann sich akut über einen Zeitraum von Stunden oder chronisch über mehrere Tage oder länger verschlechtern. Wenn der Patient mehr Dosen vonXOPENEX Inhalationslösung als gewöhnlich benötigt, kann dies ein Anzeichen für eine Destabilisierung des Asthmas sein und erfordert eine Neubewertung des Patienten und des Behandlungsschemas, unter besonderer Berücksichtigung der möglichen Notwendigkeit einer entzündungshemmenden Behandlung, z. B. Kortikosteroide.
Verwendung von entzündungshemmenden Mitteln
XOPENEX Inhalationslösung ist kein Ersatz für Kortikosteroide. Die Anwendung von beta-adrenergen Agonisten allein ist möglicherweise nicht ausreichend, um Asthma bei vielen Patienten zu kontrollieren. Es sollte frühzeitig erwogen werden, das Therapieschema um entzündungshemmende Wirkstoffe, z. B. Kortikosteroide, zu ergänzen.
Kardiovaskuläre Wirkungen
XOPENEX Inhalationslösung kann, wie andere beta-adrenerge Agonisten, bei einigen Patienten klinisch signifikante kardiovaskuläre Wirkungen hervorrufen, die anhand von Herzfrequenz, Blutdruck und Symptomen gemessen werden. Obwohl solche Wirkungen nach der Verabreichung von XOPENEX Inhalationslösung in der empfohlenen Dosierung selten sind, muss das Arzneimittel bei Auftreten dieser Wirkungen möglicherweise abgesetzt werden. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Beta-Agonisten Veränderungen im Elektrokardiogramm (EKG) hervorrufen können, wie z. B. Abflachung der t-Welle, Verlängerung des QTc-Intervalls und ST-Senkung. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt. Daher sollte XOPENEX Inhalationslösung, wie alle Sympathomimetika, bei Patienten mit kardiovaskulären Störungen, insbesondere Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck, mit Vorsicht angewendet werden.
Die empfohlene Dosis nicht überschreiten
Die empfohlene Dosis darf nicht überschritten werden. Im Zusammenhang mit der übermäßigen Anwendung von inhalativen Sympathomimetika bei Patienten mit Asthma sind Todesfälle berichtet worden. Die genaue Todesursache ist nicht bekannt, es wird jedoch ein Herzstillstand infolge einer unerwarteten Entwicklung einer schweren akuten asthmatischen Krise und einer anschließenden Hypoxie vermutet.
Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen
Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen können nach Verabreichung von Levalbuterol oder racemischem Albuterol auftreten. Zu den Reaktionen gehören Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag, Bronchospasmus, Anaphylaxie und Oropharyngealödem. Bei der klinischen Bewertung von Patienten, bei denen während der Behandlung mit XOPENEX Inhalationslösung unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss das Potenzial für Überempfindlichkeitsreaktionen berücksichtigt werden.
Koexistierende Erkrankungen
XOPENEX Inhalationslösung sollte wie alle Sympathomimetika bei Patienten mit kardiovaskulären Störungen, insbesondere Koronarinsuffizienz, Hypertonie und Herzrhythmusstörungen, bei Patienten mit Krampfanfällen, Hyperthyreose oder Diabetes mellitus sowie bei Patienten, die ungewöhnlich auf Sympathomimetika reagieren, mit Vorsicht angewendet werden. Klinisch bedeutsame Veränderungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks wurden bei einzelnen Patienten beobachtet und sind bei einigen Patienten nach Anwendung eines beta-adrenergen Bronchodilatators zu erwarten.
Veränderungen des Blutzuckerspiegels können auftreten. Es wurde berichtet, dass hohe Dosen von intravenösem racemischem Albuterol einen bereits bestehenden Diabetes mellitus und eine Ketoazidose verschlimmern können.
Hypokaliämie
Wie bei anderen beta-adrenergen Agonisten kann XOPENEX Inhalationslösung bei einigen Patienten eine signifikante Hypokaliämie hervorrufen, möglicherweise durch intrazellulären Shunt, was zu unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen führen kann. Die Abnahme ist in der Regel vorübergehend und erfordert keine Supplementierung.
Informationen zur Patientenberatung
Siehe FDA-zugelassene Patienteninformation (PATIENT INFORMATION and Instructions for Using XOPENEX Inhalation Solution).
Die Patienten sollten die folgenden Informationen erhalten:
Überempfindlichkeit
Erkundigen Sie sich bei den Patienten nach früherer Überempfindlichkeit gegen Levalbuterol oder racemisches Albuterol und raten Sie den Patienten, ihren Arzt über jegliche Überempfindlichkeitsreaktionen zu informieren.
Häufigkeit der Anwendung
Informieren Sie die Patienten, dass sie die Dosis nicht erhöhen oder XOPENEXInhalationslösung nicht häufiger als empfohlen anwenden sollen, ohne ihren Arzt zu konsultieren. Wenn Patienten feststellen, dass die Behandlung mit XOPENEX Inhalationslösung in Bezug auf die Linderung der Symptome weniger wirksam ist, sich die Symptome verschlimmern oder sie das Produkt häufiger als gewöhnlich anwenden müssen, sollten sie sofort einen Arzt aufsuchen.
Paradoxer Bronchospasmus
Informieren Sie die Patienten, dass XOPENEX Inhalationslösung einen paradoxen Bronchospasmus hervorrufen kann. Weisen Sie die Patienten an, XOPENEX Inhalationslösung abzusetzen, wenn ein paradoxer Bronchospasmus auftritt.
Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln
Informieren Sie die Patienten, die XOPENEX Inhalationslösung verwenden, dass andere inhalative Arzneimittel und Asthmamedikamente nur nach Anweisung des Arztes eingenommen werden sollten.
Gebräuchliche unerwünschte Wirkungen
Beraten Sie die Patienten über die häufigen unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit XOPENEX Inhalationslösung, einschließlich Herzklopfen, Brustschmerzen, schneller Herzschlag, Kopfschmerzen, Schwindel, Zittern und Nervosität.
Schwangerschaft
Raten Sie Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, sich mit ihrem Arzt über die Anwendung von XOPENEX Inhalationslösung zu beraten.
Allgemeine Hinweise zur Aufbewahrung und Anwendung
Raten Sie Patienten, XOPENEX Inhalationslösung im Folienbeutel zwischen 20°C und 25°C (68°F bis 77°F) vor Licht und übermäßiger Hitze geschützt aufzubewahren. Nach Ablauf des auf dem Behältnis aufgedruckten Verfallsdatums dürfen Sie die Lösung nicht mehr verwenden. Nach dem Öffnen des Folienbeutels sind die Fläschchen innerhalb von 2 Wochen zu verwenden. Aus dem Beutel entnommene Fläschchen sofort verwenden oder vor Licht schützen und innerhalb von 1 Woche verwenden. Verwerfen Sie jede Durchstechflasche, wenn die Lösung nicht farblos ist.
Beraten Sie Patienten, XOPENEX Inhalationslösung nicht mit anderen Arzneimitteln in einem Vernebler zu mischen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität
Obwohl es keine Studien zur Karzinogenese von Lävalbuterol HCl gibt, wurde das racemische Albuterolsulfat auf sein karzinogenes Potenzial untersucht.
In einer 2-Jahres-Studie an Sprague-Dawley-Ratten führte die diätetische Verabreichung von racemischem Albuterolsulfat zu einem signifikanten dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz gutartiger Leiomyome des Mesovariums bei Dosen von 2 mg/kg/Tag und höher (etwa das 4-fache der MRDI-Dosis von Levalbuterol HCl für Erwachsene und etwa das 5-fache der MRDI-Dosis von Levalbuterol HCl für Kinder auf mg/m²-Basis). In einer 18-monatigen Studie an CD-1-Mäusen und einer 22-monatigen Studie am Goldhamster zeigte die diätetische Verabreichung von razemischem Albuterolsulfat keine Hinweise auf Tumorigenität. Diätetische Dosen in CD-1-Mäusen betrug bis zu 500 mg/kg/Tag (etwa das 540-fache der MRDI-Dosis von Levalbuterol HCl für Erwachsene und etwa das 630-fache der MRDI-Dosis von Levalbuterol HCl für Kinder auf mg/m²-Basis) und die Dosis in der Goldhamsterstudie betrug bis zu 50 mg/kg/Tag (etwa das 90-fache der MRDI-Dosis von Levalbuterol HCl für Erwachsene auf mg/m²-Basis und etwa das 105-fache der MRDI-Dosis von Levalbuterol HCl für Kinder auf mg/m²-Basis).
Levalbuterol HCl war nicht mutagen im Ames-Test oder im CHO/HPRT Mammalian Forward Gene Mutation Assay. Levalbuterol HCl war im In-vivo-Mikronukleustest im Knochenmark der Maus nicht klastogen. Racemicalbuterolsulfat war im In-vitro-Chromosomenaberrationstest in CHO-Zellkulturen nicht klastogen.
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Levalbuterolhydrochlorid durchgeführt. Reproduktionsstudien an Ratten mit racemischem Buterolsulfat ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität bei oralen Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag (etwa das 108-fache der maximal empfohlenen täglichen Inhalationsdosis von Levalbuterol HCl für Erwachsene auf mg/m²-Basis).
Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen
Schwangerschaftskategorie C.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien vonXOPENEX Inhalationslösung bei schwangeren Frauen. Da tierexperimentelle Reproduktionsstudien nicht immer aussagekräftig für die Reaktion beim Menschen sind, sollte XOPENEX Inhalationslösung während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Während der weltweiten Markterfahrung wurden verschiedene kongenitale Anomalien, einschließlich Gaumenspalten und Gliedmaßendefekte, bei Neugeborenen von Frauen berichtet, die mit racemischem Albuterol behandelt wurden, das das Levalbuterolisomer (Wirkstoff von XOPENEX Inhalationslösung) enthält. Da jedoch während einiger der Schwangerschaften mehrere Medikamente eingenommen wurden und es kein einheitliches Muster von Anomalien gab, war es nicht möglich, einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von racemischem Albuterol und dem Auftreten dieser kongenitalen Anomalien herzustellen.
In Tierstudien ergaben sich bei oraler Verabreichung von Levalbuterol-HCl an trächtige weiße Neuseeland-Kaninchen keine Hinweise auf Teratogenität bei Dosen bis zu 25 mg/kg/Tag (etwa das 108-fache der maximal empfohlenen täglichen Inhalationsdosis von Levalbuterol-HCl für Erwachsene auf mg/m²-Basis).
Andere Studien zeigten jedoch, dass racemisches Buterolsulfat bei Mäusen und Kaninchen in Dosen, die mit dem humantherapeutischen Bereich vergleichbar waren, teratogen war. Trächtige Mäuse, denen racemisches Albuterolsulfat subkutan verabreicht wurde, wiesen eine dosisabhängig erhöhte Inzidenz von Gaumenspalten bei ihren Föten auf (4,5 % der Föten bei 0,25 mg/kg/Tag oder höher, entsprechend etwa dem 0,3-fachen der MRDI-Dosis, 9,3 % der Föten bei 2,5 mg/kg/Tag, etwa dem 3-fachen der MRDI-Dosis von Levalbuterol HCl für Erwachsene auf mg/m²-Basis). Das Arzneimittel führte bei subkutaner Verabreichung in einer Dosis von 0,025 mg/kg/Tag (etwa das 0,03-fache der MRDI-Dosis von Levalbuterol HCl für Erwachsene auf mg/m²-Basis) nicht zur Bildung von Gaumenspalten. Darüber hinaus führte die orale Verabreichung von racemischem Albuterolsulfat an trächtige Kaninchen zu einer erhöhten Inzidenz von Kranioschisis bei den Föten (etwa das 215-fache der MRDI-Dosis von Levalbuterol HCl für Erwachsene auf mg/m²-Basis).
Nicht-teratogene Wirkungen
Eine Studie, in der trächtige Ratten mit Radiol-markiertem racemischen Albuterolsulfat behandelt wurden, zeigte, dass arzneimittelhaltiges Material aus dem mütterlichen Kreislauf in den Fötus übertragen wird.
Labor und Geburt
Aufgrund des Potenzials von beta-adrenergen Agonisten, die Uteruskontraktilität zu beeinträchtigen, sollte die Anwendung von XOPENEX Inhalationslösung zur Behandlung von Bronchospasmen während der Wehen auf jene Patientinnen beschränkt werden, bei denen der Nutzen eindeutig das Risiko überwiegt.
XOPENEX Inhalationslösung ist nicht zur Behandlung von vorzeitigen Wehen zugelassen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei der Verabreichung von Levalbuterol HCl zur Tokolyse ist nicht bekannt. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, einschließlich mütterlicher Lungenödeme, wurden während oder nach der Behandlung von vorzeitigen Wehen mit Beta2 -Agonisten, einschließlich racemischem Albuterol, berichtet.
Stillende Mütter
Die Plasmakonzentrationen von Levalbuterol nach Inhalation therapeutischer Dosen sind beim Menschen sehr niedrig. Es ist nicht bekannt, ob Levalbuterol in die Muttermilch ausgeschieden wird.
Aufgrund des in Tierversuchen für rkemisches Albuterol gezeigten Tumorigenitätspotenzials und der fehlenden Erfahrung mit der Anwendung vonXOPENEX Inhalationslösung bei stillenden Müttern sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll. Vorsicht ist geboten, wenn XOPENEX Inhalationslösung einer stillenden Frau verabreicht wird.
Anwendung in der Pädiatrie
Pädiatrische Patienten ab 6 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von XOPENEX Inhalationslösung wurde bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren in einer ausreichenden und gut kontrollierten klinischen Studie nachgewiesen.
Pädiatrische Patienten unter 6 Jahren
XOPENEX Inhalationslösung ist für pädiatrische Patienten unter 6 Jahren nicht indiziert.
Klinische Studien mit XOPENEX Inhalationslösung in dieser Altersgruppe haben den primären Wirksamkeitsendpunkt nicht erreicht und zeigten eine erhöhte Anzahl von asthmabedingten Nebenwirkungen nach chronischer XOPENEX-Behandlung.
XOPENEX Inhalationslösung wurde bei 379 pädiatrischen Patienten im Alter von weniger als 6 Jahren mit Asthma oder reaktiver Atemwegserkrankung untersucht – (291 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und 88 Patienten von Geburt an bis zu einem Alter von weniger als 2 Jahren). Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von XOPENEX Inhalationslösung in dieser Altersgruppe liegen hauptsächlich aus einer 3-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiven und placebokontrollierten Studie (Studie 1) an 211 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren vor, von denen 119 XOPENEX Inhalationslösung erhielten. Während des 3-wöchigen Behandlungszeitraums gab es keine signifikanten Behandlungsunterschiede im Gesamtscore des Pediatric Asthma Questionnaire (PAQ) zwischen den Gruppen, die XOPENEX Inhalationslösung 0,31 mg, XOPENEX Inhalationslösung 0,63 mg, racemisches Albuterol und Placebo erhielten. Zusätzliche Daten zur Sicherheit nach chronischer Verabreichung liegen aus einer 4-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, modifiziert-verblindeten, placebokontrollierten Studie (Studie 2) mit 196 Patienten im Alter zwischen Geburt und 3 Jahren vor, von denen 63 XOPENEX-Inhalationslösung in offener Form erhielten. In diesen beiden Studien traten behandlungsbedingte Asthmaexazerbationen oder asthmabezogene Nebenwirkungen und Behandlungsabbrüche aufgrund von Asthma bei den mit XOPENEX Inhalation behandelten Probanden im Vergleich zur Kontrollgruppe häufiger auf (Tabelle 5). Andere unerwünschte Wirkungen entsprachen denen, die in der klinischen Studienpopulation von Patienten ab 6 Jahren beobachtet wurden.
Tabelle 5: Asthma-bezogene unerwünschte Reaktionen in 3- und4-.Woche in klinischen Studien bei Kindern von Geburt bis <6 Jahren
| Asthma-Exazerbationen* n (%) |
Behandlungsabbrüche aufgrund von Asthma n (%) |
Asthma-Nebenwirkungen** n (%) |
|
| Studie 1 | |||
| XOPENEX 0.31 mg, n=58 | 6 (10) | 4 (7) | – |
| XOPENEX 0.63 mg, n=51 | 7 (14) | 6 (12) | – | Racemic Albuterol, n=52 | 3 (6) | 2 (4) | – |
| Placebo, n=50 | 2 (4) | 2 (4) | – |
| Studie 2 | |||
| XOPENEX 0.31 mg, n=63 | – | 2 (3) | 6 (10) |
| Levalbuterol HFA Inhalationsaerosol, n=65 | – | 1 (2) | 8 (12) |
| Placebo, n=68 | – | 0 | 3 (4) |
| *Asthmaexazerbation definiert als Verschlechterung der Asthmasymptome oder der Lungenfunktion, die eine der folgenden Maßnahmen erforderte: Besuch in der Notaufnahme, Krankenhausaufenthalt, therapeutische Intervention mit oralen oder parenteralen Steroiden, außerplanmäßiger Klinikbesuch zur Behandlung akuter Asthmasymptome **Einschließlich der folgenden bevorzugten Begriffe (unabhängig davon, ob sie vom Prüfer als mit dem Medikament in Verbindung stehend oder nicht in Verbindung stehend betrachtet werden): Asthma, Husten, Hypoxie, Status asthmaticus, Tachypnoe |
|||
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit XOPENEX Inhalationslösung schlossen keine ausreichende Anzahl von Probanden im Alter von 65 Jahren und älter ein, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Probanden reagieren. Nur 5 Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wurden in einer 4-wöchigen klinischen Studie mit XOPENEX Inhalationslösung behandelt (n=2 für 0,63 mg und n=3 für 1,25 mg). Bei diesen Patienten wurde eine Bronchodilatation nach der ersten Dosis an Tag 1 und nach 4 Wochen Behandlung beobachtet. Im Allgemeinen sollten Patienten im Alter von 65 Jahren und älter mit einer Dosis von 0,63 mgXOPENEX Inhalationslösung begonnen werden. Wenn es aufgrund einer unzureichenden bronchienerweiternden Wirkung klinisch gerechtfertigt ist, kann die Dosis von XOPENEX Inhalationslösung bei älteren Patienten je nach Verträglichkeit in Verbindung mit häufigen klinischen und labortechnischen Kontrollen bis zur empfohlenen Tageshöchstdosis erhöht werden.
Nierenschwäche
Albuterol wird bekanntermaßen in erheblichem Umfang über die Niere ausgeschieden, und das Risiko toxischer Reaktionen kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten eher eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, sollte die Dosis sorgfältig ausgewählt werden, und es kann sinnvoll sein, die Nierenfunktion zu überwachen.