Was sind Cyclin-abhängige Kinasen?

Bei Hannah Simmons, M.Sc.Rezensiert von Chloe Barnett, BSc

Cyclin-abhängige Kinasen sind ein Typ von Serin/Threonin-Kinasen, die durch Cycline aktiviert werden, um den Fortschritt des Zellzyklus zu steuern.

Der Zellzyklus besteht aus 4 Phasen, die streng kontrolliert werden, um die korrekte Replikation der DNA und die Bildung von Tochterzellen zu gewährleisten. Jedes dieser Stadien wird von einem Anstieg eines bestimmten Cyclin-Typs begleitet.

Cyclin-abhängige Kinase 6 (CDK6) gebunden an den Inhibitor Ribociclib (Detailansicht). Enzym, das an der Regulierung des Zellzyklus beteiligt ist und Ziel verschiedener antitumoraler Medikamente ist. 3D-Rendering. Image Credit: Molekuul_be /

Die Cycline oszillieren, nehmen in verschiedenen Stadien zu und ab, binden an CDKs und treiben den Zellzyklus voran. Die Unterschiede in jedem Stadium sind auf ein Gleichgewicht zwischen der Genexpression jedes Cyclins und dem Ubiquitin-Proteasom-System zurückzuführen, das sie abbaut.

Cyclin-abhängige Kinasen sind während des gesamten Zellzyklus in konstanten Mengen vorhanden, sind aber nur in Gegenwart von Cyclinen aktiv. Einmal an ein Cyclin gebunden, phosphorylieren sie viele Zielproteine an Serin- oder Threonin-Aminosäureresten. Diese Phosphatgruppe wirkt entweder hemmend oder aktivierend auf das Zielprotein und treibt so den Zellzyklus voran.

Es gibt nachweislich 12 verschiedene CDK-Gene, aber nur 5 werden zur Steuerung des Zellzyklus verwendet. Diese sind CDK-1, CDK-2, CDK-3, CDK-4 und CDK-6. Jedes interagiert mit einem anderen Cyclin in einer anderen Phase, stimuliert verschiedene Zielproteine und stellt sicher, dass wichtige Schritte jeder Phase ausgeführt werden, bevor eine Zelle in die nächste Phase übergeht.

Cyclinabhängige Kinasen im Zellzyklus

Initial führt ein mitogener Stimulus zur Hochregulierung der Cyclin-D-Genexpression, die an CDK4 bindet. Das Retinoblastom-Protein (Rb) hat normalerweise die Aufgabe, den Transkriptionsfaktor E2F zu hemmen. Wenn jedoch Cyclin-D-CDK4 das Rb-Protein phosphoryliert, wird die Hemmung von E2F aufgegeben und es werden Gene produziert, die für den Eintritt in die S-Phase erforderlich sind.

Zu diesen Genen gehört Cyclin E, das an CDK4 bindet und den Zellzyklus in die S-Phase treibt. Außerdem wird Cyclin A produziert, das an CDK2 bindet und die DNA-Replikation stimuliert. Schließlich bindet Cyclin B an CDK-1, um den Zyklus in die M-Phase voranzutreiben und die Mitose zu stimulieren.

Entdeckung der Cyclin-abhängigen Kinasen

Frühe Arbeiten in den 1980er Jahren über CDKs wurden mit Hilfe von genetischen und biochemischen Tests in Hefe durchgeführt, die zeigten, dass CDKs die Progression des Zellzyklus kontrollieren. Sie zeigten auch, dass sie nur bei Anwesenheit von Cyclinen aktiv sind.

CDC28 wurde in Saccharomyces cerevisiae identifiziert, das an Cycline bindet und die Zelle durch die verschiedenen Übergänge des Zellzyklus treibt. Im Gegensatz zu Säugetierzellen besaßen diese Hefezellen nur eine CDK, die mit verschiedenen Cyclinen interagierte.

Kontrolle von Cyclin-abhängigen Kinasen

Durch CDK-Inhibitoren kann auf externe Signale hin die CDK-Kinase-Aktivität blockiert und damit das Vorantreiben des Zellzyklus verhindert werden. Dazu gehören die INK4-Familie und die CIP/KIP-Familie. Neben dem Cyclinspiegel ist dies eine weitere Möglichkeit, die Aktivität der CDKs zu kontrollieren.

CDKs und Krebs

Die Kontrolle über CDKs ist extrem wichtig. Wenn die enge Kontrolle über das CDK-Cyclin-System zusammenbricht, dann können sich Zellen unkontrolliert vermehren. Es wurde gezeigt, dass Mutationen in CDK4 bei verschiedenen Krebsarten eine Rolle spielen. Eine Überexpression von CDK6 wurde auch bei Lymphomen, Melanomen und Leukämie festgestellt. Auch Mutationen in Inhibitoren sind nachweislich an Krebserkrankungen beteiligt, da der Verlust der CDK-Kontrolle zu einem Verlust der zellulären Proliferation führt.

Da CDKS den Zellzyklus vorantreiben, wurden CDK-Inhibitoren als mögliche Behandlung für Krebs vorgeschlagen. Derzeit laufen zahlreiche klinische Studien, die den Erfolg des Einsatzes dieser Inhibitoren zur Verhinderung der Zellvermehrung in Krebszellen testen sollen. Da CDKs jedoch für die Steuerung des Zellzyklus in nicht-kanzerösen Geweben erforderlich sind, müssen diese Medikamente so konzipiert werden, dass sie nur für Krebszellen selektiv sind.

• https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/gb4184
• http://www.sinobiological.com/Cyclin-Dependent-Kinase-CDK-a-1303.html
• https://www.tocris.com/pharmacology/cyclin-dependent-protein-kinases
• http://www.plantphysiol.org/content/138/4/2323
• https://www.khanacademy.org/science/biology/cellular-molecular-biology/stem-cells-and-cancer/a/cell-cycle-regulators

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Geschrieben von

Hannah Simmons

Hannah ist Autorin für Medizin und Biowissenschaften mit einem Master of Science (M.Sc.) der Lancaster University, UK. Bevor sie Schriftstellerin wurde, konzentrierte sich Hannahs Forschung auf die Entdeckung von Biomarkern für die Alzheimer- und Parkinson-Krankheit. Sie arbeitete auch daran, die biologischen Wege, die bei diesen Krankheiten eine Rolle spielen, weiter aufzuklären. Außerhalb ihrer Arbeit schwimmt Hannah gerne, geht mit ihrem Hund spazieren und bereist die Welt.

Letzte Aktualisierung am 26. Februar 2019

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