CLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Valacyclovir ist ein antivirales Medikament, das gegen α-Herpesviren wirkt.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Valacyclovir und Acyclovir nach oraler Verabreichung von VALTREX wurde in 14 Freiwilligenstudien mit 283 Erwachsenen und in 3 Studien mit 112 pädiatrischen Probanden im Alter von 1 Monat bis unter 12 Jahren untersucht.
Pharmakokinetik bei Erwachsenen
Absorption und Bioverfügbarkeit
Nach oraler Verabreichung wird Valacyclovirhydrochlorid rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und durch intestinalen und/oder hepatischen First-Pass-Metabolismus nahezu vollständig in Acyclovir und L-Valin umgewandelt.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Acyclovir nach Verabreichung von VALTREX beträgt 54,5 % ± 9,1 %, wie nach einer oralen 1-Gramm-Dosis von VALTREX und einer intravenösen 350-mg-Acyclovir-Dosis an 12 gesunden Probanden ermittelt wurde. Die Bioverfügbarkeit von Acyclovir nach der Verabreichung von VALTREX wird durch die Verabreichung mit der Nahrung (30 Minuten nach einem Frühstück mit 873 kcal, das 51 g Fett enthielt) nicht verändert.
Die Schätzungen der pharmakokinetischen Parameter von Acyclovir nach Verabreichung von VALTREX an gesunde erwachsene Probanden sind in Tabelle 3 dargestellt. Es gab einen weniger als dosisproportionalen Anstieg der maximalen Acyclovir-Konzentration (Cmax) und der Fläche unter der Acyclovir-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) nach der Verabreichung von VALTREX in Einzeldosen und Mehrfachdosen (4-mal täglich) mit Dosen zwischen 250 mg und 1 Gramm.
Es gibt keine Akkumulation von Acyclovir nach der Verabreichung von Valacyclovir in den empfohlenen Dosierungen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion.
Tabelle 3. Mittlere (±SD) pharmakokinetische Parameter von Acyclovir im Plasma nach Verabreichung von VALTREX an gesunde erwachsene Freiwillige
Distribution
Die Bindung von Valacyclovir an menschliche Plasmaproteine liegt zwischen 13,5 % und 17,9 %. Die Bindung von Acyclovir an menschliche Plasmaproteine liegt zwischen 9 % und 33 %.
Metabolismus
Valacyclovir wird durch First-Pass-Metabolismus im Darm und/oder in der Leber zu Acyclovir und L-Valin umgewandelt. Acyclovir wird in geringem Umfang durch Aldehydoxidase sowie durch Alkohol- und Aldehyddehydrogenase zu inaktiven Metaboliten umgewandelt. Weder Valacyclovir noch Acyclovir werden durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. Die Plasmakonzentrationen von nicht umgewandeltem Valacyclovir sind niedrig und vorübergehend und werden im Allgemeinen 3 Stunden nach der Verabreichung nicht mehr quantifizierbar. Die Spitzenplasmakonzentrationen von Valacyclovir liegen bei allen Dosen im Allgemeinen unter 0,5 mcg/ml. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 1 Gramm VALTREX wurden bei Probanden mit Leberfunktionsstörungen, Niereninsuffizienz und bei gesunden Probanden, die gleichzeitig Cimetidin bzw. Probenecid erhielten, durchschnittliche Valacyclovir-Plasmakonzentrationen von 0,5, 0,4 bzw. 0,8 mcg/ml beobachtet.
Elimination
Die pharmakokinetische Disposition von Acyclovir, das mit Valacyclovir verabreicht wird, stimmt mit früheren Erfahrungen mit intravenösem und oralem Acyclovir überein. Nach der oralen Verabreichung einer einzelnen 1-Gramm-Dosis von radioaktiv markiertem Valacyclovir an 4 gesunde Probanden wurden 46 % und 47 % der verabreichten Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes über 96 Stunden wiedergefunden. Acyclovir machte 89 % der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität aus. Die renale Clearance von Acyclovir nach Verabreichung einer 1-Gramm-Einzeldosis von VALTREX an 12 gesunde Probanden betrug ca. 255 ± 86 mL/min, was 42 % der gesamten scheinbaren Plasma-Clearance von Acyclovir entspricht.
Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Acyclovir betrug in allen Studien von VALTREX durchschnittlich 2,5 bis 3.
Spezifische Populationen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisreduktion empfohlen.
Nach Verabreichung von VALTREX an Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz beträgt die durchschnittliche Halbwertszeit von Aciclovir etwa 14 Stunden. Während der Hämodialyse beträgt die Acyclovir-Halbwertszeit ca. 4 Stunden. Während einer 4-stündigen Hämodialysesitzung wird etwa ein Drittel des im Körper befindlichen Acyclovirs durch die Dialyse entfernt. Die scheinbare Plasma-Clearance von Acyclovir bei Dialysepatienten betrug 86,3 ± 21,3 mL/min/1,73 m2 im Vergleich zu 679,16 ± 162,76 mL/min/1,73 m2 bei gesunden Patienten.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Verabreichung von VALTREX an Patienten mit mittelschwerer (bioptisch nachgewiesene Zirrhose) oder schwerer (mit und ohne Aszites und bioptisch nachgewiesene Zirrhose) Lebererkrankung zeigte, dass die Geschwindigkeit, aber nicht das Ausmaß der Umwandlung von Valacyclovir in Acyclovir reduziert ist und die Halbwertszeit von Acyclovir nicht beeinflusst wird. Eine Änderung der Dosierung wird für Patienten mit Zirrhose nicht empfohlen.
Patienten mit HIV-1-Erkrankung
Bei 9 Probanden mit HIV-1-Erkrankung und CD4+-Zellzahlen von weniger als 150 Zellen/mm3, die VALTREX in einer Dosierung von 1 Gramm 4-mal täglich über 30 Tage erhielten, unterschied sich die Pharmakokinetik von Valacyclovir und Acyclovir nicht von der bei gesunden Probanden beobachteten.
Geriatrische Patienten
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 1 Gramm VALTREX bei gesunden geriatrischen Probanden betrug die Halbwertszeit von Acyclovir 3,11 ± 0,51 Stunden, verglichen mit 2,91 ± 0,63 Stunden bei gesunden jüngeren erwachsenen Probanden. Die Pharmakokinetik von Aciclovir nach oraler Verabreichung von VALTREX in Einzel- und Mehrfachdosen bei geriatrischen Probanden variierte mit der Nierenfunktion. Eine Dosisreduktion kann bei geriatrischen Patienten erforderlich sein, abhängig vom zugrunde liegenden Nierenstatus des Patienten.
Pädiatrische Patienten
Die Pharmakokinetik von Aciclovir wurde bei insgesamt 98 pädiatrischen Probanden (im Alter von 1 Monat bis unter 12 Jahren) nach Verabreichung der ersten Dosis einer oralen Suspension von Valacyclovir untersucht. Die Schätzungen der pharmakokinetischen Parameter von Acyclovir nach einer 20-mg/kg-Dosis sind in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4. Mittlere (±SD) Schätzungen der pharmakokinetischen Plasma-Acyclovir-Parameter nach Verabreichung der ersten Dosis von 20 mg/kg oraler Valacyclovir-Suspension an pädiatrische Probanden im Vergleich zu einer 1-Gramm-Einzeldosis von Valyclovir. 1-Gramm-Einzeldosis von VALTREX bei Erwachsenen
Arzneimittelwechselwirkungsstudien
Wenn VALTREX zusammen mit Antazida, Cimetidin und/oder Probenicid, Digoxin oder Thiaziddiuretika bei Patienten mit normaler Nierenfunktion verabreicht wird, werden die Auswirkungen als nicht von klinischer Bedeutung angesehen (siehe unten). Daher wird bei gleichzeitiger Verabreichung von VALTREX mit diesen Arzneimitteln bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisanpassung empfohlen.
Antazida
Die Pharmakokinetik von Aciclovir nach einer Einzeldosis von VALTREX (1 Gramm) war bei gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis von Antazida (Al3+ oder Mg++) unverändert.
Cimetidin
Acyclovir Cmax und AUC nach einer Einzeldosis von VALTREX (1 Gramm) waren nach einer Einzeldosis von Cimetidin (800 mg) um 8 % bzw. 32 % erhöht.
Cimetidin plus Probenecid
Acyclovir Cmax und AUC nach einer Einzeldosis von VALTREX (1 g) stiegen um 30 % bzw. 78 % nach einer Kombination von Cimetidin und Probenecid, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der renalen Clearance von Acyclovir.
Digoxin
Die Pharmakokinetik von Digoxin wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von VALTREX 1 Gramm dreimal täglich nicht beeinflusst, und die Pharmakokinetik von Acyclovir nach einer Einzeldosis von VALTREX (1 Gramm) war durch die gleichzeitige Verabreichung von Digoxin (2 Dosen von 0.75 mg).
Probenecid
Die Cmax und AUC von Acyclovir nach einer Einzeldosis von VALTREX (1 Gramm) war nach Probenecid (1 Gramm) um 22 % bzw. 49 % erhöht.
Thiazid-Diuretika
Die Pharmakokinetik von Acyclovir nach einer Einzeldosis von VALTREX (1 Gramm) war bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer Dosen von Thiazid-Diuretika unverändert.
Mikrobiologie
Wirkmechanismus
Valacyclovir ist ein Desoxynukleosid-analoger DNA-Polymerase-Inhibitor. Valacyclovir-Hydrochlorid wird schnell in Acyclovir umgewandelt, das sowohl in Zellkultur als auch in vivo antivirale Aktivität gegen HSV-Typen 1 (HSV-1) und 2 (HSV-2) sowie VZV gezeigt hat.
Acyclovir ist ein synthetisches Purin-Desoxynukleosid, das intrazellulär durch die virale kodierte Thymidin-Kinase (TK; pUL23) von HSV oder VZV zu Acyclovir-Monophosphat, einem Nukleotid-Analogon, phosphoryliert wird. Das Monophosphat wird durch die zelluläre Guanylatkinase weiter in Diphosphat und durch eine Reihe von zellulären Enzymen in Triphosphat umgewandelt. In biochemischen Assays hemmt Aciclovir-Triphosphat die Replikation der α-Herpesvirus-DNA. Dies wird auf 3 Arten erreicht: 1) kompetitive Hemmung der viralen DNA-Polymerase, 2) Inkorporation und Terminierung der wachsenden viralen DNA-Kette und 3) Inaktivierung der viralen DNA-Polymerase. Die größere antivirale Aktivität von Aciclovir gegen HSV im Vergleich zu VZV ist auf seine effizientere Phosphorylierung durch die virale TK zurückzuführen.
Antivirale Aktivität
Die quantitative Beziehung zwischen der Zellkultur-Empfindlichkeit von Herpesviren gegenüber Virostatika und dem klinischen Ansprechen auf die Therapie ist beim Menschen nicht etabliert, und die Virusempfindlichkeitstests sind nicht standardisiert. Die Ergebnisse der Empfindlichkeitstests, ausgedrückt als die Konzentration des Medikaments, die erforderlich ist, um das Wachstum des Virus in der Zellkultur um 50 % zu hemmen (EC50), variieren stark in Abhängigkeit von einer Reihe von Faktoren. Unter Verwendung von Plaque-Reduktions-Assays liegen die EC50-Werte gegen Herpes-simplex-Virus-Isolate im Bereich von 0,09 bis 60 microM (0,02 bis 13,5 mcg/mL) für HSV-1 und von 0,04 bis 44 microM (0,01 bis 9,9 mcg/mL) für HSV-2. Die EC50-Werte für Acyclovir gegen die meisten Laborstämme und klinischen Isolate von VZV reichen von 0,53 bis 48 mikroM (0,12 bis 10,8 mcg/mL). Acyclovir zeigt auch Aktivität gegen den Oka-Impfstamm von VZV mit einem mittleren EC50-Wert von 6 microM (1,35 mcg/mL).
Resistenz
In Zellkultur
Acyclovir-resistente HSV-1, HSV-2 und VZV-Stämme wurden in Zellkultur isoliert. Acyclovir-resistente HSV und VZV resultierten aus Mutationen in den viralen Genen der Thymidinkinase (TK, pUL23) und der DNA-Polymerase (POL; pUL30). Frameshifts wurden häufig isoliert und führen zu einer vorzeitigen Trunkierung des HSV-TK-Produkts mit einer daraus resultierenden verminderten Empfindlichkeit gegenüber Aciclovir. Mutationen im viralen TK-Gen können zu einem vollständigen Verlust der TK-Aktivität (TK-negativ), zu einer reduzierten TK-Aktivität (TK-partiell) oder zu einer Veränderung der Fähigkeit der viralen TK zur Phosphorylierung des Wirkstoffs ohne einen äquivalenten Verlust der Fähigkeit zur Phosphorylierung von Thymidin (TK-verändert) führen.
HSV-infizierte Patienten
Klinische HSV-1- und HSV-2-Isolate, die von Patienten gewonnen wurden, bei denen die Behandlung ihrer α-Herpesvirusinfektionen fehlgeschlagen war, wurden auf genotypische Veränderungen in den TK- und POL-Genen und auf phänotypische Resistenz gegen Aciclovir untersucht. Es wurden HSV-Isolate mit Frameshift-Mutationen und Resistenz-assoziierten Substitutionen in TK und POL identifiziert. Die Möglichkeit einer viralen Resistenz gegen Acyclovir sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die nicht auf die Therapie ansprechen oder bei denen es während der Therapie zu rezidivierenden Virusausscheidungen kommt.
Kreuzresistenz
Kreuzresistenz wurde bei HSV-Isolaten beobachtet, die Frameshift-Mutationen und Resistenz-assoziierte Substitutionen tragen, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Penciclovir, Famciclovir und Foscarnet verleihen.
Klinische Studien
Fieberbläschen (Herpes labialis)
Zwei doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studien wurden an 1.856 gesunden Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von mindestens 12 Jahren) mit einer Vorgeschichte von wiederkehrenden Fieberbläschen durchgeführt. Die Probanden leiteten die Therapie bei den ersten Symptomen und vor dem Auftreten von Anzeichen eines Lippenherpes selbst ein. Die Mehrheit der Probanden begann die Behandlung innerhalb von 2 Stunden nach Auftreten der Symptome. Die Probanden erhielten randomisiert 2 Gramm VALTREX zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von Placebo an Tag 2, 2 Gramm VALTREX zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von 1 Gramm zweimal täglich an Tag 2, oder Placebo an Tag 1 und 2.
Die mittlere Dauer der Fieberbläschen-Episoden war bei den behandelten Probanden im Vergleich zu Placebo etwa 1 Tag kürzer. Die 2-Tages-Kur bot keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der 1-Tages-Kur.
Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen Probanden, die VALTREX oder Placebo erhielten, hinsichtlich der Verhinderung des Fortschreitens von Lippenherpesläsionen über das papulöse Stadium hinaus beobachtet.
Genitalherpes-Infektionen
Erste Episode
Sechshundertdreiundvierzig immunkompetente Erwachsene mit einer ersten Genitalherpes-Episode, die sich innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn vorstellten, wurden in einer Doppelblindstudie randomisiert, um 10 Tage lang zweimal täglich 1 Gramm VALTREX (n = 323) oder fünfmal täglich 200 mg Acyclovir oral zu erhalten (n = 320). Für beide Behandlungsgruppen betrug die mediane Zeit bis zur Abheilung der Läsion 9 Tage, die mediane Zeit bis zum Aufhören der Schmerzen 5 Tage und die mediane Zeit bis zum Aufhören der Virusausscheidung 3 Tage.
Rezidivierende Episoden
Es wurden drei doppelblinde Studien (2 davon placebokontrolliert) an immunkompetenten Erwachsenen mit rezidivierendem Genitalherpes durchgeführt. Die Probanden leiteten die Therapie innerhalb von 24 Stunden nach dem ersten Anzeichen oder Symptom einer rezidivierenden Herpes-Episode selbst ein.
In einer Studie wurden die Probanden randomisiert, um entweder eine 5-tägige Behandlung mit VALTREX 500 mg zweimal täglich (n = 360) oder Placebo (n = 259) zu erhalten. Die mediane Zeit bis zur Abheilung der Läsionen betrug 4 Tage in der mit VALTREX 500 mg behandelten Gruppe gegenüber 6 Tagen in der Placebogruppe, und die mediane Zeit bis zur Beendigung der Virusausscheidung bei Probanden mit mindestens einer positiven Kultur (42 % der gesamten Studienpopulation) betrug 2 Tage in der mit VALTREX 500 mg behandelten Gruppe gegenüber 4 Tagen in der Placebogruppe. Die mediane Zeit bis zum Aufhören der Schmerzen betrug 3 Tage in der Gruppe, die VALTREX 500 mg erhielt, gegenüber 4 Tagen in der Placebogruppe. Die Ergebnisse, die die Wirksamkeit unterstützen, wurden in einer zweiten Studie wiederholt.
In einer dritten Studie wurden die Probanden randomisiert, um VALTREX 500 mg zweimal täglich für 5 Tage (n = 398) oder VALTREX 500 mg zweimal täglich für 3 Tage (und ein entsprechendes Placebo zweimal täglich für 2 zusätzliche Tage) zu erhalten (n = 402). Die mediane Zeit bis zur Abheilung der Läsion betrug in beiden Behandlungsgruppen etwa 4½ Tage. Die mediane Zeit bis zum Aufhören der Schmerzen betrug in beiden Behandlungsgruppen etwa 3 Tage.
Suppressive Therapie
Es wurden zwei klinische Studien durchgeführt, eine bei immunkompetenten Erwachsenen und eine bei HIV-1-infizierten Erwachsenen.
Eine doppelblinde, 12-monatige, placebo- und aktiv kontrollierte Studie nahm immunkompetente Erwachsene mit einer Vorgeschichte von 6 oder mehr Rezidiven pro Jahr auf. Die Ergebnisse für die gesamte Studienpopulation sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5. Rezidivraten bei immunkompetenten Erwachsenen nach 6 und 12 Monaten
Probanden mit 9 oder weniger Rezidiven pro Jahr zeigten vergleichbare Ergebnisse mit VALTREX 500 mg einmal täglich.
In einer zweiten Studie wurden 293 HIV-1-infizierte Erwachsene unter stabiler antiretroviraler Therapie mit einer Vorgeschichte von 4 oder mehr Rezidiven von ano-genitalem Herpes pro Jahr randomisiert, um entweder VALTREX 500 mg zweimal täglich (n = 194) oder ein entsprechendes Placebo (n = 99) für 6 Monate zu erhalten. Die mediane Dauer des rezidivierenden Genitalherpes bei den teilnehmenden Probanden betrug 8 Jahre, und die mediane Anzahl der Rezidive im Jahr vor der Aufnahme in die Studie betrug 5. Insgesamt lag die mediane HIV-1-RNA vor der Studie bei 2,6 log10 Kopien/ml. Bei den Probanden, die VALTREX erhielten, lag die mediane CD4+-Zellzahl vor Studienbeginn bei 336 Zellen/mm3; 11% hatten weniger als 100 Zellen/mm3, 16% hatten 100 bis 199 Zellen/mm3, 42% hatten 200 bis 499 Zellen/mm3 und 31% hatten mehr als oder gleich 500 Zellen/mm3. Die Ergebnisse für die gesamte Studienpopulation sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6. Rezidivraten bei HIV-1-infizierten Erwachsenen nach 6 Monaten
| Ergebnis | VALTREX 500 mg zweimal täglich (n = 194) |
Placebo (n = 99) |
| Rückfallfrei | 65% | 26% |
| Rückfälle | 17% | 57% |
| Unbekannt | 18% | 17% |
| Einschl.up, Abbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen und zurückgezogene Einwilligungen. | ||
Reduktion der Übertragung von Genitalherpes
Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Untersuchung der Übertragung von Herpes genitalis wurde an 1.484 monogamen, heterosexuellen, immunkompetenten erwachsenen Paaren durchgeführt. Die Paare waren diskordant für eine HSV-2-Infektion. Der Ausgangspartner hatte eine Vorgeschichte von 9 oder weniger genitalen Herpes-Episoden pro Jahr. Beide Partner wurden über Safer-Sex-Praktiken beraten und sollten während des gesamten Studienzeitraums Kondome verwenden. Die Ausgangspartner wurden randomisiert und erhielten entweder VALTREX 500 mg einmal täglich oder Placebo einmal täglich für 8 Monate. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der symptomatische Erwerb von HSV-2 bei empfänglichen Partnern. Der Gesamt-HSV-2-Erwerb wurde als symptomatischer HSV-2-Erwerb und/oder HSV-2-Serokonversion bei empfänglichen Partnern definiert. Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Tabelle 7. Prozentsatz der empfänglichen Partner, die HSV-2 erwarben, definiert durch die primären und ausgewählten sekundären Endpunkte
Herpes Zoster
Zwei randomisierte, doppelblinde klinische Studien mit immunkompetenten Erwachsenen mit lokalisiertem Herpes Zoster wurden durchgeführt. VALTREX wurde mit Placebo bei Probanden unter 50 Jahren und mit oralem Acyclovir bei Probanden über 50 Jahren verglichen. Alle Probanden wurden innerhalb von 72 Stunden nach Auftreten des Zoster-Ausschlags behandelt. Bei den Probanden im Alter von unter 50 Jahren betrug die mediane Zeit bis zum Aufhören der Bildung neuer Läsionen 2 Tage bei den mit VALTREX behandelten Probanden im Vergleich zu 3 Tagen bei den mit Placebo behandelten. Bei Probanden im Alter von mehr als 50 Jahren betrug die mediane Zeit bis zum Aufhören neuer Läsionen 3 Tage bei Probanden, die entweder mit VALTREX oder mit oralem Acyclovir behandelt wurden. Bei Probanden im Alter von unter 50 Jahren wurde kein Unterschied in Bezug auf die Dauer der Schmerzen nach Abheilung (postherpetische Neuralgie) zwischen den Empfängern von VALTREX und Placebo gefunden. Bei Probanden im Alter von mehr als 50 Jahren betrug bei den 83 %, die über Schmerzen nach der Abheilung (postherpetische Neuralgie) berichteten, die mediane Dauer der Schmerzen nach der Abheilung (95% CI) in Tagen: 40 (31, 51), 43 (36, 55) und 59 (41, 77) für 7-Tage-VALTREX, 14-Tage-VALTREX bzw. 7-Tage-orales Acyclovir.
Windpocken
Die Anwendung von VALTREX zur Behandlung von Windpocken bei pädiatrischen Probanden im Alter von 2 bis unter 18 Jahren basiert auf pharmakokinetischen Einzeldosis- und Mehrfachdosis-Sicherheitsdaten aus einer offenen Studie mit Valacyclovir und wird durch Sicherheits- und extrapolierte Wirksamkeitsdaten aus 3 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit oralem Acyclovir bei pädiatrischen Probanden unterstützt.
Die pharmakokinetische Studie mit einer Einzeldosis und die Sicherheitsstudie mit mehreren Dosen umfasste 27 pädiatrische Probanden im Alter von 1 bis unter 12 Jahren mit klinisch vermuteter VZV-Infektion. Jedem Probanden wurde eine orale Valacyclovir-Suspension, 20 mg/kg, dreimal täglich über 5 Tage verabreicht. Die systemischen Acyclovir-Expositionen bei pädiatrischen Probanden nach oraler Valacyclovir-Suspension wurden mit historischen systemischen Acyclovir-Expositionen bei immunkompetenten Erwachsenen verglichen, die die feste orale Darreichungsform von Valacyclovir oder Acyclovir zur Behandlung von Herpes zoster erhielten. Die mittleren projizierten täglichen Acyclovir-Expositionen bei pädiatrischen Probanden über alle Altersgruppen (1 bis unter 12 Jahre) waren niedriger (Cmax: ↓13 %, AUC: ↓30 %) als die mittleren täglichen historischen Expositionen bei Erwachsenen, die dreimal täglich 1 Gramm Valacyclovir erhielten, aber höher (tägliche AUC: 50 %) als die mittleren täglichen historischen Expositionen bei Erwachsenen, die fünfmal täglich 800 mg Acyclovir erhielten. Die projizierten täglichen Expositionen bei pädiatrischen Probanden waren größer (tägliche AUC: ca. 100 % größer) als die Expositionen, die bei immunkompetenten pädiatrischen Probanden beobachtet wurden, die Aciclovir 20 mg/kg 4-mal täglich zur Behandlung von Windpocken erhielten. Basierend auf den pharmakokinetischen und Sicherheitsdaten aus dieser Studie und den Sicherheits- und extrapolierten Wirksamkeitsdaten aus den Acyclovir-Studien wird die orale Verabreichung von Valacyclovir 20 mg/kg 3-mal täglich über 5 Tage (nicht mehr als 1 Gramm 3-mal täglich) für die Behandlung von Windpocken bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren empfohlen. Da die Wirksamkeit und Sicherheit von Aciclovir für die Behandlung von Windpocken bei Kindern im Alter von weniger als 2 Jahren nicht nachgewiesen wurde, können die Wirksamkeitsdaten nicht extrapoliert werden, um die Behandlung mit Valacyclovir bei Kindern im Alter von weniger als 2 Jahren mit Windpocken zu unterstützen. Valacyclovir wird auch nicht für die Behandlung von Herpes zoster bei Kindern empfohlen, da keine Sicherheitsdaten bis zu einer Dauer von 7 Tagen vorliegen.