Thrombozytose
Was jeder Arzt wissen muss:
Thrombozytose ist definiert als eine Thrombozytenzahl, die mehr als zwei Standardabweichungen über dem Normalwert liegt, oder über 400.000 pro Mikroliter in den meisten klinischen Labors. Wenn der Arzt einen Patienten mit einer erhöhten Thrombozytenzahl anspricht, muss er zunächst sicherstellen, dass die Zahl dauerhaft erhöht ist. Es ist bekannt, dass verschiedene vorübergehende reaktive Reaktionen (z. B. Entzündungen und bestimmte Infektionen) die Thrombozytenzahl vorübergehend erhöhen. Diese Reaktionen sind von geringer oder keiner langfristigen Bedeutung, es sei denn, sie werden durch das zugrunde liegende auslösende Ereignis bestimmt. Wenn zwei Messungen im Abstand von drei Monaten deutlich erhöht sind, sollte der Arzt die Ursache der Thrombozytose bestimmen.
Es gibt viele Ursachen für eine knöcherne Thrombozytose und eine Ursache für eine „distributive“ Thrombozytose (bei der der asplenische Patient ein Drittel bis die Hälfte der gesamten Körpermasse an Thrombozyten, die sich normalerweise in der Milz ansammeln, in den peripheren Blutstrom umverteilt). Diese „distributive“ Thrombozytose ist selten von Bedeutung für den Patienten. Im Gegensatz dazu ist eine konsistente Thrombozytose in der Regel entweder auf eine primäre Knochenmarkserkrankung mit übermäßiger Myeloproliferation zurückzuführen, in der Regel auf Polycythemia vera (PV) oder essentielle Thrombozythämie (ET), oder sie ist weitaus häufiger reaktiv, in der Regel auf Eisenmangel oder chronische Entzündungen zurückzuführen.
Bei den meisten Personen mit Thrombozytose kann die Behandlung abwarten, bis eine spezifische ursächliche Diagnose gestellt wird, falls eine Behandlung überhaupt angezeigt ist. Es ist sehr ungewöhnlich, dass die Behandlung einer Thrombozytose dringend erforderlich ist; die einzige Indikation für die akute Senkung einer erhöhten Thrombozytenzahl ist eine bestehende arterielle Thrombose (koronar, zerebral, peripher), in diesem Fall ist die Thrombozytenapherese plus/minus Thrombozytenfunktionshemmung die Behandlung der Wahl. In fast allen Fällen, in denen eine Thrombozytenapherese wegen einer Thrombozytose durchgeführt wird, ist die Ursache ein myeloproliferatives Neoplasma.
In der chronischen Einstellung ist eine Behandlung in der Regel nur bei einer Thrombozytose aufgrund eines myeloproliferativen Neoplasmas indiziert (siehe „Welche Therapien sollten Sie sofort und unter welchen Umständen einleiten – auch bei unklarer Ursache?“). Dies ist wahrscheinlich auf eine der vielen funktionellen Anomalien zurückzuführen, die in den Blutzellen von Patienten mit ET oder PV vorhanden sind, im Gegensatz zu den funktionell normalen Blutplättchen und anderen Blutzellen, die bei Patienten mit reaktiver Thrombozytose produziert werden. Die Diagnose eines myeloproliferativen Neoplasmas wird in der Regel durch eine sorgfältige Anamnese (Fieber, Schweißausbrüche, Gewichtsverlust, frühe Sättigung, rötlicher Teint), eine körperliche Untersuchung (Splenomegalie, Hautfarbe), eine Laboruntersuchung (komplettes Blutbild, einschließlich Leukozyten-Differenzialblutbild), eine radiologische Beurteilung (abdomineller Ultraschall) und neuerdings auch durch molekulare Tests auf die erworbenen Mutationen (z. B. Jak2V617F) gestellt.z. B. Jak2V617F, Calreticulin oder die Thrombopoietin-Rezeptor-Missense-Mutationen), die bei solchen Patienten häufig zu finden sind. Zusätzlich zu einer definitiven Diagnose kann die Identifizierung von einem vs. zwei Allelen von Jak2V617F einen gewissen prognostischen Nutzen bei Patienten mit PV haben, und die Identifizierung einer Mutation in Calreticulin kann bei solchen Patienten einen benigneren Verlauf zeigen als bei denen mit einer Mutation in Jak2.
Welche Merkmale der Präsentation führen mich zu möglichen Ursachen und nächsten Behandlungsschritten:
Weltweit ist Eisenmangel die häufigste Ursache für reaktive Thrombozytose. Die Symptome der Anämie sind verminderte Energie, Lethargie, Belastungsdyspnoe, Herzklopfen und im Extremfall eine Koronarinsuffizienz oder eine Ischämie anderer Endorgane. Eisenmangel zeigt sich wie die meisten anderen Ursachen für Anämie, obwohl die besonderen Symptome von Pica (Verlangen nach Eis, Lehm oder anderen ungewöhnlichen „Lebensmitteln“), perioraler Cheilitis und Glossitis auftreten können, wenn der Eisenmangel schwerwiegend ist oder sehr lange anhält.
Die zweite Hauptursache der reaktiven Thrombozytose ist eine Entzündung; normalerweise sind die Symptome und Anzeichen von rheumatoider Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen und Krebs, den führenden Ursachen für entzündungsbedingte reaktive Thrombozytose, offensichtlich. In solchen Fällen ist eine Behandlung der zugrundeliegenden Erkrankung erforderlich, die, wenn sie erfolgreich ist, fast immer die Thrombozytose beseitigt.
Im Gegensatz dazu ist die Präsentation eines myeloproliferativen Neoplasmas normalerweise subtil oder wird bei einer Routine-Blutuntersuchung gefunden. Gelegentlich ist eine akute Thrombose der Koronararterien, der Hirnarterien oder eine tiefe Venen- oder Lebervenenthrombose das präsentierende Merkmal eines myeloproliferativen Neoplasmas wie PV oder ET. In diesem Fall oder bei einer Thrombose bei einem Patienten mit bekannter ET kann eine Notfallbehandlung mit Apherese erforderlich sein.
Welche Laboruntersuchungen sollten Sie anordnen, um die Diagnose zu stellen, und wie sollten Sie die Ergebnisse interpretieren?
Der erste diagnostische Test ist fast immer ein komplettes Blutbild (CBC) mit einer Differenzialleukozytenzahl. Per Definition ist die Thrombozytenzahl bei jedem mit Thrombozytose erhöht, aber das Vorhandensein von Anomalien in anderen Blutzelltypen führt oft zur richtigen Diagnose. Zum Beispiel könnte eine erhöhte Leukozytenzahl auf eine Entzündung hinweisen, besonders wenn eine Neutrophilie festgestellt wird, oder wenn eine Basophilie und/oder Eosinophilie festgestellt wird, steigt die Wahrscheinlichkeit eines primären myeloproliferativen Neoplasmas erheblich.
Eine erhöhte Erythrozytenzahl könnte auf eine PV hinweisen, da Entzündung und Eisenmangel beide eine Anämie verursachen, und eine Untersuchung des mittleren korpuskularen Volumens (MCV) der Erythrozyten ist wichtig, da ein Patient mit PV, der auch Eisenmangel hat (solche Patienten haben eine erhöhte Inzidenz von gastrointestinalen Blutungen), sich mit normalen oder niedrigen Erythrozytenzahlen und nur mit Thrombozytose präsentieren kann.
Nach der Auswertung des CBC sind andere Labortests, die spezifische Diagnosen bestätigen, angebracht. Wenn der Verdacht auf eine Entzündung besteht, kann ein C-reaktives Protein diesen Verdacht bestätigen, und spezifischere Tests (Auswertungen für rheumatoide Arthritis, systemische Lupus erythematosis, entzündliche Darmerkrankungen) werden die Diagnose in der Regel bestätigen. Wenn aufgrund einer entsprechenden Anamnese und eines niedrigen MCV ein Eisenmangel vermutet wird, führen Serumeisen, Eisenbindungskapazität und Ferritinspiegel fast immer zur Diagnose.
Wenn eine primäre Knochenmarkstörung vermutet wird, führt der Jak2V617F-Test zu einem myeloproliferativen Neoplasma als Ursache, und während er bei fast allen Personen mit PV positiv ist, ist er bei nur etwa 50 % der Patienten mit ET positiv. Eine Mutation in c-Mpl wird bei weiteren 5-10% der Patienten mit ET gefunden, und eine Mutation des Calreticulin-Gens wird bei den meisten der übrigen Patienten gefunden. Eine Knochenmarkuntersuchung kann ebenfalls stark auf die Diagnose ET hindeuten, gekennzeichnet durch eine megakaryozytäre Hyperplasie, aber gelegentlich ist ET eine Ausschlussdiagnose.
Welche Bedingungen können einer Thrombozytose zugrunde liegen:
Die häufigsten Ursachen für eine Thrombozytose sind Eisenmangel, Entzündungen aufgrund anderer Erkrankungen und akute Infektionen (z. B. Lungenentzündung, besonders bei Kindern).
Myeloproliferative Neoplasmen, ET und PV sind nicht selten, sie treten jeweils bei etwa 1 von 100.000 Personen in der Bevölkerung auf. Andere seltene Ursachen sind angeboren, die Vererbung einer mutierten Form der Thrombopoietin- oder Thrombopoietin-Rezeptor-Gene oder die paraneoplastische Produktion eines megakaryozytenaktiven Zytokins wie Interleukin 6 oder Thrombopoietin.
Wann sind aggressivere Tests erforderlich?
Wenn Eisenmangel oder eine Entzündung vorliegt, sind keine weiteren Tests gerechtfertigt. Wenn eine primäre myeloproliferative Erkrankung vermutet wird, ist ein Test auf mutiertes Jak2 gerechtfertigt, da er die Diagnose festlegt, und obwohl er noch nicht absolut sicher ist, Es gibt viele Hinweise darauf, dass die Gendosierung (eine oder zwei Kopien des mutierten Gens) prognostisch für thrombotische Komplikationen ist. Eine ähnliche Überlegung gibt es für das Screening auf Mutationen im c-Mpl-Rezeptor oder Calreticulin, zumal die verschiedenen Mutationen die Prognose bei primärer Myelofibrose vorhersagen (Calreticulin=gut, Mpl und Jak2=intermediär, und keine Mutationen=schlecht).
Welche bildgebenden Untersuchungen (wenn überhaupt) sind hilfreich?
Gelegentlich kann ein abdominaler Ultraschall eine bescheidene Splenomegalie oder eine Leber- oder Pfortaderthrombose aufzeigen, die bei der körperlichen Untersuchung nicht offensichtlich ist, und entweder auf eine chronische Entzündung (die normalerweise offensichtlich ist) oder ein primäres myeloproliferatives Neoplasma hinweisen.
Welche Therapien sollten Sie sofort und unter welchen Umständen einleiten – auch wenn die Ursache nicht identifiziert ist?
Die einzige Indikation für eine Notfalltherapie der Thrombozytose per se (im Gegensatz zur Notfalltherapie einer der entzündlichen Ursachen der Thrombozytose) ist eine drohende oder bestehende Thrombose, entweder arteriell oder venös. Solche Umstände finden sich fast immer im Zusammenhang mit einem myeloproliferativen Neoplasma, PV oder ET. Die Thrombozytenzahl sollte sofort durch tägliche Apherese gesenkt werden, und wenn ein myeloproliferatives Neoplasma bestätigt wird, sollte die Therapie mit einem zytoreduktiven Mittel (fast immer Hydroxyharnstoff) und, sofern nicht kontraindiziert (aufgrund von Blutungen), mit einem Thrombozytenaggregationshemmer sofort beginnen.
Welche anderen Therapien sind hilfreich, um Komplikationen zu reduzieren?
Wie bei allen akuten thrombotischen Ereignissen sind Interventionen, die auf die Wiederherstellung des Blutflusses abzielen, von größter Bedeutung, und ihre Wirksamkeit ist zeitlich begrenzt. Thrombolytische Therapie, perkutane Koronarintervention mit Stenting, zerebrale Gefäßinterventionen und Bypass-Operationen sind alle in bestimmten Situationen geeignet. Nach der Akutphase sind in der Regel Thrombozytenaggregationshemmer zur Reduktion thrombotischer Komplikationen indiziert.
In jüngster Zeit sind Jak2-Inhibitoren für die Behandlung der Jak2-Mutation-positiven primären Myelofibrose verfügbar geworden. Diese Behandlung ist in der Regel Patienten vorbehalten, bei denen andere Modalitäten versagt haben, reduziert aber die Komplikationen im Zusammenhang mit der Splenomegalie, und neuere Studien deuten darauf hin, dass sie das Überleben von Patienten mit primärer Myelofibrose (der dritten großen myeloproliferativen Neoplasie) verbessern kann. Ob sich Jak2-Inhibitoren bei Patienten mit ET als nützlich erweisen werden, müssen klinische Studien zeigen, die derzeit durchgeführt werden.
Was sollten Sie dem Patienten und der Familie über die Prognose sagen?
Für die meisten Patienten mit Thrombozytose ist die erhöhte Thrombozytenzahl unbedeutend, und die Prognose des Patienten hängt ganz von der zugrundeliegenden Ursache der Knochenmarkreaktivität (Eisenmangel, Entzündung) ab. Bei Patienten mit myeloproliferativen Neoplasmen (PV, ET am häufigsten) ist die Prognose in der Regel gut und hat bei den meisten Patienten nur minimale Auswirkungen auf das Langzeitüberleben, zumal diese Erkrankungen häufiger bei älteren Menschen auftreten.
In der Vergangenheit wurden verschiedene Therapien eingesetzt, die das Risiko der Transformation von PV und ET in eine akute Leukämie stark erhöhten (z. B. radioaktiver Phosphor oder Alkylierungsmittel), was die Prognose bestimmte. Heute, mit Hydroxyharnstoff als primärer Therapie und mehreren Thrombozytenaggregationshemmern zur Verringerung des Thromboserisikos, hat sich die Prognose verbessert, da nur noch ein gelegentlicher Patient diese Komplikationen entwickelt.
„Was wäre wenn“-Szenarien.
Gelegentlich verträgt ein Patient mit einer durch eine myeloproliferative Neoplasie induzierten Thrombozytose, der ein hohes Thromboserisiko aufweist, Hydroxyharnstoff nicht. Zu den alternativen Therapien gehören Anagrelid und Interferon. Alle haben ihre Nachteile, sind aber gelegentlich nützlich, um die Thrombozytenzahl in Richtung Normalwert zu senken, wenn dies indiziert ist.
Pathophysiologie
Die Pathophysiologie der reaktiven Thrombozytose wird immer besser verstanden, zumindest für die Patienten, bei denen Entzündungen der ursächliche Mechanismus sind. Interleukin (IL)-6 ist ein bekannter Entzündungsmediator, der von Leukozyten freigesetzt wird, die durch bakterielle oder Gewebeabbauprodukte stimuliert werden. Dieser wirkt dann auf Hepatozyten, um die Produktion und Freisetzung von Thrombopoietin, dem primären Regulator der Thrombozytenproduktion, zu stimulieren. Einige Fälle von krebsassoziierter Thrombozytose sind auch entweder auf die durch den Krebs hervorgerufene Entzündung oder auf die direkte Tumorproduktion von IL-6 zurückzuführen.
Wenig verstanden ist die Ursache der eisenmangelinduzierten Thrombozytose. Ursprünglich konzentrierten sich Berichte auf Erythropoietin als Thrombozytose-induzierendes Hormon, basierend auf der Hypothese, dass die strukturelle Ähnlichkeit von Thrombopoietin und Erythropoietin es letzterem, das bei Patienten mit Eisenmangelanämie erhöht ist, erlaubt, mit dem Thrombopoietin-Rezeptor zu kreuzen und die Thrombozytenproduktion zu steigern. Diese Hypothese erklärt jedoch nicht die einzigartige Verbindung zwischen Eisenmangel und Thrombozytose (Erythropoietin ist bei den meisten Patienten mit Anämie erhöht, aber die Thrombozyten sind nur bei Eisenmangelanämie erhöht), oder die Tatsache, dass Erythropoietin nicht mit dem Thrombopoietin-Rezeptor kreuzreagiert.
Die Pathophysiologie der myeloproliferativen Neoplasmen wird zunehmend besser verstanden. Eine Mutation der Pseudokinase-Domäne der Signalkinase Jak2 führt zu deren Aktivierung mit anschließender Aktivierung einer Reihe von nachgeschalteten Signalwegen, die größtenteils identisch mit der Bindung eines aktivierenden Wachstumsfaktors sind. Eine Mutation des Thrombopoietin-Rezeptors, c-Mpl, aktiviert den Rezeptor ähnlich wie die Bindung von Thrombopoietin, was wiederum das Zellwachstum antreibt. In jüngster Zeit wurde gezeigt, dass Trunkierungsmutationen des Calreticulin-Gens, eines Chaperons des endoplasmatischen Retikulums (ER) und Kalziumpuffer-Proteins, das ER-Tether eliminieren, so dass der Rest des Proteins an c-Mpl binden und es aktivieren kann.
Welche anderen klinischen Manifestationen können mir helfen, Thrombozytose zu diagnostizieren?
Die meisten Patienten mit PV oder ET sind asymptomatisch, aber ein rötlicher Teint (bei PV), frühe Sättigung (aufgrund von Splenomegalie, bei PV oder ET), Erythromelalgie (Schmerzen in den distalen Extremitäten, bei PV) oder Pruritus (aufgrund von Basophilen, bei PV oder ET) können auf eine myeloproliferative Erkrankung hinweisen.
Welche weiteren Laboruntersuchungen können angeordnet werden?
N/A
Was ist die Evidenz?
Kaushansky, K.. „Die molekularen Mechanismen, die die Thrombopoese kontrollieren“. J Clin Invest. vol. 115. 2005. pp. 3339(Dieser Artikel diskutiert die Mechanismen, die die Thrombozytenproduktion sowohl in der normalen als auch in der neoplastischen Hämatopoese regulieren.)
Harrison, CN, Bareford, D, Butt, N. „Guideline for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis“. Br J Haematol. vol. 149. 2010. pp. 352-375. (Diese Leitlinie gibt einen allgemeinen Ansatz für Kinder und Erwachsene mit einer erhöhten Thrombozytenzahl.)
Skoda, RC. „Thrombozytose“. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009. pp. 159-67. (Eine hervorragende Übersicht über myeloproliferative Erkrankungen, die zu Thrombozytose führen, von einem der führenden Experten auf diesem Gebiet.)
Beer, PA, Green, AR.. „Pathogenesis and management of essential thrombocythemia“. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009. pp. 621-8. (Eine Übersichtsarbeit von den Forschern, die die größte therapeutische Studie zur essentiellen Thrombozythämie durchgeführt haben. Diese Arbeit bewies, dass Hydroxyharnstoff Anagrelid bei der Behandlung von Patienten mit essentieller Thrombozythämie mit hohem Thromboserisiko überlegen ist.)
Ruggeri, M, Tosetto, A, Frezzato, M, Rodeghiero, F.. „Die Rate der Progression zu Polycythemia vera oder essentieller Thrombozytämie bei Patienten mit Erythrozytose oder Thrombozytose“. Ann Intern Med. Vol. 139. 2003. pp. 470(Eine Diskussion der leukämischen Risiken für Patienten mit myeloproliferativer Thrombozytose.)
Harrison, CN, Campbell, PJ, Buck, G. „Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia“. N Engl J Med., Vol. 353. 2005. pp. 33-45. (Hydroxyurea/Aspirin war Anagrelid/Aspirin überlegen.)
Dahabreh, IJ, Zoi, K, Giannouli, S. „Is JAK2 V617F mutation more than a diagnostic index? A meta-analysis of clinical outcomes in essential thrombocythemia“. Leuk Res. Vol. 33. 2008. pp. 67(Eine Analyse mehrerer Studien, die untersucht, ob das Vorhandensein der JAK2-Mutation einen Einfluss auf Patienten mit essentieller Thrombozythämie hat; das tut es, und es korreliert mit einer Erhöhung der Leukozytenzahl.)
Vannucchi, AM, Antonioli, E, Guglielmelli, P. „Clinical profile of homozygous JAK2 617V>F mutation in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia“. Blood. vol. 110. 2007. pp. 840(Diskutiert die Rolle von zwei Kopien eines mutierten JAK2-Gens auf den Ausgang von Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen.)
Barosi, G, Besses, C, Birgegard, G. „A unified definition of clinical resistance/intolerance to hydroxyurea in essential thrombocythemia: results of a consensus process by an international working group“. Leukemia. vol. 21. 2007. pp. 277(Obwohl Hydroxyharnstoff die derzeit beste Therapie für Patienten mit essentieller Thrombozythämie und einem Thromboserisiko ist, vertragen nicht alle Patienten das Medikament und nicht alle Patienten „sprechen an“; diese Arbeit versucht, einige nützliche Richtlinien für das Design zukünftiger Therapiestudien zu geben.)
Verstovsek, S, Kantarjian, HM, Estrov, Z. „Long-term outcomes of 107 patients with myelofibrosis receiving JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib: survival advantage in comparison to matched historical controls“. Blood. vol. 120. 2012. pp. 1202(Diese Arbeit ist die erste, die einen Überlebensvorteil für den Einsatz eines JAK2-Inhibitors bei einer myeloproliferativen Neoplasie identifiziert.)
Klampfl, T, Gisslinger, H, Harutyunyan, AS. „Somatische Mutationen von Calreticulin in myeloproliferativen Neoplasmen“. N Engl J Med., Vol. 369. 2013. pp. 2379
Nangalia, J, Massie, CE, Baxter, EJ. „Somatische CALR-Mutationen in myeloproliferativen Neoplasmen mit nicht mutiertem JAK2“. N Engl J Med., Vol. 369. 2013. pp. 2391(Diese beiden Arbeiten beschreiben die erworbene Mutation, die bei der Mehrheit der Patienten mit ET gefunden wird, die kein mutiertes Jak2-Allel aufweisen.)
Rotunno, G, Mannarelli, C, Guglielmelli, P. „Impact of calreticulin on clinical and hematological phenotype and outcome in essential thrombocythemia“. Blood. vol. 123. 2014. pp. 1552(In dieser Arbeit wurde erstmals gezeigt, dass Patienten mit ET, die mit CALR-Mutationen assoziiert sind, ein geringeres Risiko für die Transformation in eine akute Leukämie und für die Entwicklung einer akuten Thrombose aufweisen als Patienten mit einer Jak2-Mutation.)
Rumi, E, Pietra, D, Pascutto, C. „Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR, or MPL in primary myelofibrosis“. Blood. vol. 124. 2014. pp. 1062(Diese Arbeit berichtet über die unterschiedlichen Ergebnisse von Patienten mit primärer Myelofibrose mit Mutationen in Jak2, c-Mpl, oder Calreticulin.)
Saeidi, K.. „Myeloproliferative Neoplasmen: Aktuelle Molekularbiologie und Genetik“. Crit Rev Oncol Hematol. vol. 98. 2016. pp. 375(A review of the genetics and pathogenesis of myeloproliferative neoplasms.)