Störungen der Pubertät

Vorzeitige und atypische Pubertät

Wenn die Erstuntersuchung unauffällig ist, hat der Patient wahrscheinlich eine konstitutionelle, zentrale Ursache für die vorzeitige Pubertät. Manchmal führen pathologische zentrale Ursachen zu einer vorzeitigen Pubertät mit normaler Abfolge von Meilensteinen, was den Eindruck einer gutartigen Ursache erweckt, und Variationen der normalen Pubertät können eine pathologische Pubertät imitieren. Pathologische Ursachen sind wahrscheinlich, wenn die sexuelle Entwicklung bei sehr jungen Kindern auftritt oder wenn es zu einer kontrasexuellen Entwicklung kommt (z.B. Virilisierung der Mädchen, Feminisierung der Jungen). Periphere Ursachen sind immer pathologisch und führen in der Regel zu einer atypischen Pubertät mit Verlust der Synchronität der pubertären Meilensteine (z. B. Penisvergrößerung ohne Hodenvergrößerung, umfangreiche Schambehaarung oder Menarche bei fehlenden Brustknospen). Mädchen haben in etwa 50 bis 90 Prozent der Fälle eine gutartige zentrale Ursache für die frühe Pubertät, aber etwa die Hälfte aller Jungen mit früher Pubertät haben eine pathologische periphere Ursache. Daher sollten alle Jungen mit frühzeitiger Pubertät eingehend untersucht werden, aber bei Mädchen können zusätzliche Untersuchungen auf dem klinischen Eindruck beruhen.7

EVALUATION

Weitere diagnostische Tests dienen dazu, den anfänglichen Eindruck einer idiopathischen frühzeitigen Pubertät zu bestätigen, die Abnormität der pathologischen Ursache zu lokalisieren oder zu bestimmen, welche bildgebende Untersuchung durchgeführt werden soll. Zu diesem Zweck werden die Serumspiegel von FSH und LH, Östradiol, Testosteron, schilddrüsenstimulierendem Hormon (TSH), Thyroxin (T4) und humanem Choriongonadotropin (hCG) untersucht. Ein Kostenvergleich ist in Tabelle 3 zusammengefasst. Wenn nach den Hormonmessungen eine zentrale pathologische Ursache vermutet wird, kann eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und der Hypophyse, ein GnRH-Stimulationstest oder beides angezeigt sein. Der GnRH-Stimulationstest wird durchgeführt, indem 100 μg GnRH entweder intravenös oder subkutan nach nächtlichem Fasten verabreicht werden.8 Die Serumspiegel von FSH und LH werden zu Beginn kurz vor der Injektion und 15, 30, 45 und 60 Minuten nach der Injektion gemessen. Die Interpretation des Tests ist umstritten, und das Muster des Anstiegs von FSH und LH variiert mit dem Stadium der Pubertät, aber wenn der Patient eine zentrale frühe Pubertät hat, wird die Hypothalamus-Hypophysen-Achse aktiviert worden sein, und ein zwei- bis dreifacher Anstieg von FSH und LH wird beobachtet werden.

Wenn aufgrund der klinischen Erstbeurteilung oder des Musters der Hormonspiegel eine periphere Ursache vermutet wird, sind je nach klinischem Eindruck hochauflösende Ultraschallbilder der Eierstöcke oder computertomographische Aufnahmen der Nebennieren angezeigt. Die Messung der Serumspiegel von 17-Hydroxyprogesteron und Dehydroepiandrosteron (DHEA) ist ratsam, besonders bei Mädchen mit Virilisierung.

DIFFERENTIELLE DIAGNOSE

Einige Kinder lassen sich auch nach umfangreicher Evaluation nicht ohne weiteres einer diagnostischen Kategorie zuordnen. Wenn eine Behandlung notwendig ist, richtet sie sich auf die zugrunde liegende Ursache. Eltern und Patienten sind häufig besorgt, wenn die sexuelle Entwicklung abnormal ist. Derartige Ängste sollten durch Beruhigung und ein unterstützendes Auftreten bewältigt werden. Kinder mit vorzeitiger sexueller Entwicklung haben ein Risiko für Psychopathologie9 und sexuellen Missbrauch10 und können von einer Psychotherapie profitieren.

Benigne vorzeitige Adrenarche. Hierbei handelt es sich um einen selbstbegrenzten Zustand, der vor dem sechsten Lebensjahr auftritt und durch das Auftreten von Scham- und gelegentlich auch Achselhaaren, erhöhter Talgaktivität und erwachsenenähnlichem Körpergeruch, aber keiner sexuellen Entwicklung gekennzeichnet ist. Diese Kinder haben statistisch gesehen normale Wachstumsmuster und ein chronologisch angemessenes Knochenalter, können aber im Vergleich zu anderen Familienmitgliedern groß sein. Charakteristisch ist ein mäßiger Anstieg des Serum-DHEA in den Bereich, der normalerweise in der frühen Pubertät zu finden ist.11 Die anderen Nebennieren-Steroidhormonspiegel sind jedoch normal, und die Sexualhormonspiegel liegen im präpubertären Bereich. Ein adrenokortikotroper (ACTH) Stimulationstest wird verwendet, um eine spät einsetzende kongenitale Nebennierenhyperplasie auszuschließen.12 Der GnRH-Test zeigt ein präpubertäres Muster, und bildgebende Untersuchungen sind normal. Es ist keine andere Behandlung als Beruhigung erforderlich.

Benigne vorzeitige Thelarche. Dieser Zustand kann bei Mädchen im Alter von 18 Monaten auftreten und ist durch eine vorzeitige begrenzte Brustentwicklung ohne Entwicklung zu einer reifen Brustkontur gekennzeichnet. Andere Anzeichen der Pubertät treten nicht auf, und die Wachstumsrate ist präpubertär, mit einem dem chronologischen Alter entsprechenden Knochenalter. Die Gonadotropin- und Östradiolspiegel sind normal, und die Ultraschallbilder der Eierstöcke sind unauffällig. Die Erkrankung bildet sich in der Regel spontan zurück und erfordert keine Behandlung. Eine Biopsie des Brustgewebes sollte nicht durchgeführt werden, da dies das anatomische Äquivalent einer partiellen Mastektomie ist und die spätere Brustentwicklung verändert wird.

Benigne vorzeitige Menarche. Dies ist eine seltene und schlecht verstandene Störung, die der gutartigen vorzeitigen Thelarche ähnelt und von der man annimmt, dass sie auf eine vorübergehende Eierstockaktivität zurückzuführen ist, die selbstbegrenzt ist. Einige Fälle können auf eine Exposition gegenüber exogenen Östrogenen zurückgeführt werden, die entweder medizinischen (z. B. orale Kontrazeptiva) oder landwirtschaftlichen Ursprungs sind.13 Beobachtung und wiederholte Untersuchung stellen eine geeignete Strategie dar, sofern keine andere Diagnose vermutet wird.

Benigne Gynäkomastie der Adoleszenz. Dies ist ein nahezu universeller Befund bei Jungen in der mittleren bis späten Pubertät.14 Das Brustgewebe ist in der Regel asymmetrisch und oft schmerzhaft. Wenn die Anamnese und die körperliche Untersuchung, einschließlich des Abtastens der Hoden, unauffällig sind, sind nur Beruhigung und regelmäßige Neubewertung notwendig. Die meisten Fälle klingen innerhalb von ein bis zwei Jahren ab.

Die familiäre Gynäkomastie ist eine recht häufige heterogene Störung, die als X-chromosomal-rezessiver oder geschlechtsbegrenzt-dominanter Erbgang übertragen wird und eine begrenzte Brustentwicklung um die Zeit der Pubertät verursacht. Sie erfordert keine weitere Untersuchung bei einem ansonsten normalen Jungen, es sei denn, sie geht mit Hypogonadismus einher.15 Bei schwerer Gynäkomastie kann eine kosmetische Operation erforderlich sein.

Pathologische Gynäkomastie tritt bei Klinefelter-Syndrom und Prolaktin-sezernierenden Adenomen sowie als Reaktion auf eine Vielzahl von Medikamenten (z. B. Marihuana, Phenothiazine) auf.

Konstitutionelle und idiopathische vorzeitige Pubertät. Kinder mit diesen Erkrankungen haben eine verfrühte, aber ansonsten normal erscheinende pubertäre Entwicklung. Mädchen entwickeln Brüste und haben einen frühen Wachstumsschub mit einem röntgenologischen Knochenalter, das über ihrem chronologischen Alter liegt. Dies führt dazu, dass sie größer sind als ihre Altersgenossen, aber der Epiphysenschluss erfolgt früh und sie reifen zu kleinen Erwachsenen heran. Jungen haben Hoden, die symmetrisch ohne Massen vergrößert sind. Diese Kinder haben pubertäre Spiegel von FSH, LH und Sexualhormonen und eine pubertäre Reaktion auf den GnRH-Stimulationstest. Die Schilddrüsen- und Nebennierenhormonwerte sind normal, ebenso wie die diagnostischen Bilder des Gehirns, der Hypophyse, der Nebennieren und der Eierstöcke.

Das Ziel der medizinischen Behandlung ist es, den Patienten in ein präpubertäres Wachstums- und Entwicklungsmuster zurückzuführen, was durch die Verwendung eines der GnRH-Analoga, wie z. B. lang wirkendes injizierbares Leuprolid (Lupron) oder kurz wirkendes intranasales Nafarelin (Synarel), erreicht wird. Diese Mittel desensibilisieren den Hypophysenvorderlappen für die normale pulsatile Stimulation des hypothalamischen GnRH. Die Freisetzung von FSH und LH durch den Hypophysenvorderlappen kann anfänglich zunehmen, aber im Laufe der Zeit (bis zu drei Monate) wird die Freisetzung von FSH und LH unterdrückt.16 Im Gegenzug sinkt die Produktion von Sexualhormonen. Obwohl das individuelle Ansprechen variiert, bietet die Therapie den größten Vorteil für Kinder, bei denen die Pubertät sehr früh beginnt, die ein schnell beschleunigtes Knochenalter aufweisen und die ein geringeres genetisches Höhenpotenzial haben.17

Zentrales Nervensystem und Hypophysenläsionen. Diese Erkrankungen können ein ähnliches klinisches Bild wie die idiopathische Frühpubertät hervorrufen, können aber mit neurologischen Problemen (z.B. Gesichtsfelddefekten) verbunden sein. Neuere, hochauflösende MRT-Techniken können Läsionen der Hypophyse oder des zentralen Nervensystems identifizieren, die früher nicht nachweisbar waren, was zu einem Rückgang der „idiopathischen“ Fälle führt. Die Behandlung variiert je nach Art der Läsion.

Gonadotropin-sezernierende Tumoren. Diese Tumore sind selten, sezernieren aber typischerweise die 3-Untereinheit von hCG oder in seltenen Fällen die β-Untereinheit. Bei Jungen führt dies zu einem klinischen Syndrom der unvollständigen frühzeitigen Pubertät. Mädchen zeigen keine vorzeitige sexuelle Entwicklung durch hCG allein; das FSH-Priming ist für die Östradiolproduktion durch die Eierstöcke erforderlich. Zu den Tumoren, die hCG sezernieren, gehören Hepatome oder Hepatoblastome; Teratome oder Chorioepitheliome der Gonaden, des Mediastinums, des Retroperitoneums oder der Zirbeldrüse; und Germinome der Zirbeldrüse.9 FSH- und LH-sezernierende Tumoren sind selten. Die Behandlung ist in der Regel chirurgisch.

Periphere Frühreife Pubertät. Bei dieser Störung zeigt sich meist das klinische Bild einer unvollständigen Pubertät, bei der einige Meilensteine der Pubertät nicht oder nicht in der üblichen Synchronität auftreten. Die Entwicklung erfolgt trotz niedriger oder präpubertärer Spiegel von FSH und LH. Ovarielle oder adrenale Androgene können bei Mädchen eine Virilisierung hervorrufen. Die klinische Untersuchung kann die Art und Quelle der Sexualhormonstimulation identifizieren (Abbildung 1). Die Behandlung hängt von der Ätiologie ab.

McCune-Albright-Syndrom. Patienten mit dieser Störung präsentieren sich mit der klassischen Trias aus polyostotischer fibröser Dysplasie, Café-au-lait-Flecken und frühzeitiger Pubertät.18 Es scheint ein heterogenes Syndrom mit mehreren Arten von Vererbungsmustern zu sein und kann mit Hyperthyreose oder Cushing-Syndrom assoziiert sein. Die Behandlung umfasst medizinisches und orthopädisches Management.

Exogene Sexualhormone. Die Einnahme von Sexualhormonen durch präpubertäre Kinder verursacht die Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale in Verbindung mit unterdrückten FSH- und LH-Spiegeln. Mädchen, die Östrogene (orale Kontrazeptiva) einnehmen, können dunkelbraune Brustwarzen entwickeln, die normalerweise nicht mit endogenen Formen der Frühpubertät in Verbindung gebracht werden, und denen, die noch nicht in die natürliche Pubertät gekommen sind, fehlen Schamhaare. Jungen, die Androgene einnehmen, haben Hoden in präpubertärer Größe. In einer Umfrage wurde festgestellt, dass 7 Prozent der männlichen Gymnasiasten Anabolika eingenommen haben, die meisten vor dem 16. Lebensjahr.19 Metaboliten der exogenen Hormone können im Urin nachgewiesen werden.

Kontrasexuelle Entwicklung. Bei jedem Mädchen mit vorzeitiger oder übermäßiger Schambehaarung muss irgendeine Form von Hyperandrogenismus, funktionell oder pathologisch, in Betracht gezogen werden. Die häufigsten Ursachen sind nicht-klassische adrenale Hyperplasie, vorzeitige oder übertriebene Adrenarche bei peripubertären Mädchen und polyzystische Ovarien bei älteren Mädchen. Hirsutismus kann idiopathisch oder familiär bedingt sein, er kann aber auch durch einige orale Kontrazeptiva hervorgerufen werden.20 Wenn jedoch Anzeichen einer Virilisierung (z. B. Klitoromegalie, erhöhte Muskelmasse) mit Anzeichen einer Defeminisierung (z. B., (z. B. Verlust der weiblichen Konturen und der Brustmasse), ist die Ursache immer pathologisch, und es müssen Ovarial- oder Nebennierentumore, das Cushing-Syndrom, Hyperprolaktinämie, Akromegalie, exogene Androgene oder Anomalien der Androgenwirkung oder des Metabolismus in Betracht gezogen werden.21 Bei Jungen kann die kontrasexuelle Entwicklung durch seltene, Östrogen sezernierende Nebennierentumore verursacht werden.