Im Jahr 1990 kamen die Teilnehmer eines vom U.S. National Cancer Institute gesponserten Workshops zu dem Schluss, dass Sojabohnen mehrere mutmaßliche chemopräventive Wirkstoffe enthalten. In den darauffolgenden Jahren wurde das Potenzial von Sojalebensmitteln, das Krebsrisiko, insbesondere das Brustkrebsrisiko, zu senken, intensiv untersucht. Die anfängliche Fokussierung auf Brustkrebs hat mehrere Gründe: die historisch niedrigen Brustkrebsraten in Asien, wo Sojalebensmittel ein wichtiger Bestandteil der Ernährung sind; Forschungen, die das Potenzial von Isoflavonen – einem der mutmaßlich chemopräventiven Wirkstoffe, die in Sojabohnen identifiziert wurden – zeigen, antiöstrogene Wirkungen auszuüben; frühe epidemiologische Daten, die einen umgekehrten Zusammenhang zwischen Sojakonsum und Brustkrebsrisiko zeigen; und Studien mit Nagetieren, die einen schützenden Effekt von Sojakonsum gegen karzinogen-induzierten Brustkrebs zeigen.
In den letzten Jahren ist der Zusammenhang zwischen Sojalebensmitteln und Brustkrebs jedoch umstritten geworden, da Bedenken bestehen, dass aus Soja gewonnene Isoflavone, die unter bestimmten experimentellen Bedingungen östrogenähnliche Eigenschaften aufweisen, das Wachstum bestehender östrogenempfindlicher Brusttumore stimulieren könnten. Diese Bedenken bestehen aufgrund von Belegen, die zeigen, dass Isoflavone Estrogenrezeptoren (ERs) binden und transaktivieren, Proliferation und estrogene Marker in MCF-7-Zellen, einer ER-positiven (ER+) Brustkrebszelllinie, induzieren und estrogene Effekte in reproduktiven Geweben von Nagetieren hervorrufen. Im Gegensatz zu diesen Befunden zeigen epidemiologische Untersuchungen, dass bei asiatischen Frauen ein höherer Sojakonsum mit einer Verringerung des Brustkrebsrisikos um fast ein Drittel assoziiert ist und dass japanische Brustkrebspatientinnen im Vergleich zu westlichen Frauen bessere Überlebensraten aufweisen, selbst nach Kontrolle des Stadiums der Diagnose.
Im Jahr 2006 kam die American Cancer Society zu dem Schluss, dass Brustkrebspatientinnen bis zu drei Portionen traditioneller Sojalebensmittel pro Tag sicher konsumieren können, obwohl die Gruppe von der Verwendung konzentrierterer Quellen von Isoflavonen wie Pulvern und Nahrungsergänzungsmitteln abriet. Andere Expertenmeinungen sprechen sich weniger für die Verwendung jeglicher isoflavonhaltiger Produkte für Brustkrebsüberlebende und in einigen Fällen für Frauen mit einem hohen Risiko für diese Erkrankung aus. Viele Frauen sind verständlicherweise verunsichert, ob sie Soja in ihre Ernährung einbauen sollen. Daher ist es notwendig, dass Angehörige der Gesundheitsberufe ein besseres Verständnis der aktuellen Evidenz in Bezug auf Soja und Brustkrebs haben, damit sie ihre Patienten und Klienten besser beraten können. In dieser Analyse und diesem Kommentar versuchen wir, die aktuellen Bedenken bezüglich estrogenähnlicher Effekte von Isoflavonen in der Brust zu skizzieren und diese Bedenken in den Kontext der aktuellen Evidenz bezüglich der Anwendung der Estrogentherapie (ET) bei postmenopausalen Frauen zu stellen.
Hintergrund zu Isoflavonen
Die drei Isoflavone aus Sojabohnen sind Genistein, Daidzein und Glycitein. Diese nicht-steroidalen Verbindungen kommen natürlich in der Sojabohne und in nicht-fermentierten Sojanahrungsmitteln vor allem in ihren Beta-Glykosidformen vor: Genistein, Daidzein und Glycitin. In diesem Artikel beziehen sich die Mengen an Isoflavonen auf das Aglykongewicht, das ~60% des Glykosids ausmacht. In der Sojabohne selbst und in den meisten Sojaprodukten machen Genistin/Genistein, Daidzin/Daidzein und Glycitin/Glycitein etwa 50-55%, 40-45% bzw. 5-10% des gesamten Isoflavongehalts aus. Ältere Erwachsene in Japan und Shanghai, China, nehmen typischerweise zwischen 25 und 50 mg/d Isoflavone zu sich und wahrscheinlich konsumieren nicht mehr als 5% dieser Populationen ≥ 100 mg/d. Im Gegensatz dazu nehmen Menschen in den USA und Europa durchschnittlich < 3 mg/d Isoflavone zu sich.
Isoflavone sind diphenolische Verbindungen mit einer estrogenähnlichen chemischen Struktur, die sowohl an den Estrogenrezeptor alpha (ERα) als auch an den Beta-Rezeptor (ERβ) binden und aus diesem Grund gemeinhin als Phytoestrogene bezeichnet werden. Isoflavone weisen estrogenähnliche Eigenschaften auf, binden aber schwächer an die ERs als 17β-Estradiol (E2), das das primäre physiologische Estrogen ist. Genistein, das wichtigste zirkulierende und am besten untersuchte Isoflavon, transaktiviert ERα und induziert estrogene Effekte mit ~103-104 weniger Potenz als E2 . Allerdings können die Isoflavonkonzentrationen im Serum nach einer Mahlzeit mit hohem Sojaanteil niedrige mikromolare Werte erreichen und damit die postmenopausalen Gesamtöstrogenkonzentrationen um ~103 übersteigen. Dieser Nachweis hat zu der Idee beigetragen, dass Isoflavone möglicherweise estrogenähnliche Effekte hervorrufen und somit als natürliche Alternative zu ET bei postmenopausalen Frauen dienen können. Isoflavone binden auch bevorzugt an ERβ und transaktivieren ihn im Vergleich zu ERα und induzieren deutliche Veränderungen in der ER-Konformation, was zu Spekulationen führt, dass sie als selektive Estrogenrezeptormodulatoren (SERMs) wirken könnten. Trotz dieser Bezeichnung gibt es im Gegensatz zu verschiedenen Formen von Estrogenen kaum Hinweise auf eindeutige estrogenähnliche oder antiöstrogenähnliche Effekte von Sojanahrung oder Isoflavonen auf die menschliche Brust oder eine Reihe anderer Parameter .
Effekte von Isoflavonen auf die Proliferation von Brustzellen
Tierversuche
Die Besorgnis über mögliche tumorstimulierende Effekte von Isoflavonen basiert weitgehend auf dem proliferativen Effekt von Genistein auf MCF-7-Zellen in vitro und in Studien über Brustkrebs bei Nagern. Eine Vielzahl von Studien hat gezeigt, dass Isoflavone ER+ humane Brustkrebszellen in ovariektomierten athymischen Mäusen , estrogenabhängige Mammatumoren in Ratten und reproduktive Gewebe in erwachsenen weiblichen Mäusen stimulieren. Andere Untersuchungen an Nagetiermodellen haben auch gezeigt, dass Genistein das primäre Isoflavon ist, das für die Tumorstimulation verantwortlich ist; dass stärker verarbeitete Sojaprodukte zu einem schnelleren Tumorwachstum führen als weniger verarbeitete Sojaprodukte; und dass Genistein die Wirksamkeit von Tamoxifen, einem SERM, das in der Behandlung und Prävention von Brustkrebs eingesetzt wird, hemmt.
Auch in Nagetiermodellen sind Isoflavone jedoch im Allgemeinen schwache Estrogenagonisten im Vergleich zu E2. Die meisten Studien an Nagetieren verwenden skalierte Dosen, die mindestens das Fünffache der Menge betragen, die in der traditionellen asiatischen Ernährung vorkommt, und viele Studien haben die direkte Injektion von gereinigten Isoflavonen verwendet, was zu wesentlich höheren Spiegeln an unkonjugierten Isoflavonen führt als die Verabreichung mit der Nahrung. Wichtig ist, dass die Isoflavondosis, die für estrogenähnliche Effekte bei Frauen erforderlich ist, trotz dreier Jahrzehnte an Studien noch nicht identifiziert werden konnte. Obwohl Isoflavone also in Nagetiermodellen eindeutig als Estrogene wirken, sind relevante Dosiseffekte für den menschlichen Verzehr immer noch sehr unklar.
Es gibt mehrere bemerkenswerte Einschränkungen/Schwächen der ovarektomierten athymischen Mausmodelle, die in vielen der oben genannten Experimente verwendet wurden. Erstens könnte das Fehlen der Immunfunktion, die ein notwendiges Element dieser Modelle ist, einen möglichen Mechanismus eliminieren, durch den Genistein die Tumorentwicklung reduziert. Neuere Untersuchungen an B6C3F1-Mäusen zeigen, dass eine verbesserte Immunfunktion, die aus der Vorbehandlung mit Genistein (20 ppm) resultiert, mit dem Schutz vor chemisch induzierten Mammatumoren korreliert ist. Zweitens produzieren ovarektomierte Mäuse im Gegensatz zu postmenopausalen Frauen nicht genügend endogenes Östrogen, um die Entwicklung und das Wachstum von Östrogen-abhängigen Tumoren zu fördern. Somit treten die Effekte der Isoflavone in einer estrogenarmen Umgebung auf, die weder die Bedingungen bei prämenopausalen noch bei postmenopausalen Frauen genau widerspiegelt. Es wurde argumentiert, dass estrogene und tumorstimulierende Effekte von Isoflavonen nur in dieser Art von hypoestrogener Umgebung auftreten können. Dieser Kritik wurde jedoch durch zwei verschiedene Modelle begegnet, in denen Isoflavone dennoch zu einer Tumorstimulation führen. In dem einen Modell werden Mäusen MCF-7Ca-Zellen implantiert, die mit dem Enzym Aromatase transfiziert sind, was die Zellen in die Lage versetzt, Estrogen zu synthetisieren; in dem anderen Modell werden Mäusen kontinuierlich kleine Mengen Estrogen verabreicht.
Eine dritte Kritik bezieht sich auf die Isoflavon-Dosis. In vielen Studien, die östrogene Effekte zeigen, werden die Mäuse einer Menge an Genistein (750 ppm) ausgesetzt, die weit über der typischen Nahrungsaufnahme liegt. In Japan z.B. nehmen Erwachsene täglich etwa 15-20 mg Genistein zu sich (die durchschnittliche Gesamtaufnahme von Isoflavonen beträgt etwa 40 mg), was einer diätetischen Konzentration von etwa 30-40 ppm entspricht. Auf Kalorienbasis ausgedrückt, um die Unterschiede im Stoffwechsel zu berücksichtigen, ist der Unterschied zwischen der Isoflavonexposition von Mensch und Nagetier ~8-16 mal höher als die 25-50 mg pro 1800 kcal in einer traditionellen asiatischen Ernährung. (Eine 30 g schwere Maus, die 3 g Futter/d mit 750 ppm Genistein verzehrt, nimmt ~2,25 mg/d Isoflavone auf, was ~405 mg pro 1800 Kcal entspricht). Es wurde auch gezeigt, dass eine Exposition gegenüber gereinigtem Genistein in einer Menge von nur 150 ppm das MCF-7-Zellwachstum stimuliert, wenn auch in geringerem Ausmaß als höhere Genistein-Dosen oder eine E2-Behandlung. Viertens ist nicht klar, inwieweit die vorhandenen MCF-7-Xenoplants in Nacktmäusen die Tumore von Brustkrebspatientinnen widerspiegeln. Diese Tumore sind vollständig transformiert und bestehen aus Zellen, die extrem empfindlich auf die wachstumsstimulierenden Effekte von Östrogen reagieren. Schließlich haben andere potenziell relevante Nagetiermodelle gezeigt, dass Isoflavone oder isoliertes Sojaprotein (ISP ist per Definition >90% Protein) das Wachstum von Tumoren in Mäusen, die mit MCF-7-Zellen implantiert wurden, eher unterdrücken als stimulieren und sogar die Wirksamkeit von Tamoxifen verstärken.
Klinische Studien
Das Brustgewebe wird in hohem Maße durch Sexualhormone, insbesondere Östrogene und Gestagene, reguliert, und die Proliferation des Brustepithels wird häufig als Indikator für die hormonelle Belastung oder Wirkung verwendet. Die Epithelzellproliferation dient auch als wichtiger prognostischer Marker bei menschlichem Brustkrebs und kann helfen, das mit verschiedenen hormonellen Wirkstoffen verbundene Risiko vorherzusagen. Eine gängige Methode zur Bewertung der Proliferation ist der immunhistochemische Marker Ki67 (auch MIB1 genannt), ein Kernprotein, das von Zellen in allen aktiven Phasen des Zyklus exprimiert wird, nicht aber in ruhenden oder stillstehenden Zellen . Die Ki67-Markierung korreliert signifikant mit einem höheren Karzinomgrad, dem klinischen Ansprechen auf eine endokrine Therapie, einem höheren Rezidivrisiko und einem schlechteren Überleben bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium.
Vier Studien, zwei mit Brustkrebspatientinnen, eine mit gesunden Probandinnen und eine mit Frauen, die sich einer Brustbiopsie oder einer definitiven Operation wegen Brustkrebs unterzogen, wurden identifiziert, in denen Brustbiopsien vor und nach der Einnahme von Isoflavonpräparaten oder ISP entnommen wurden (Tabelle 1). In keinem Fall führte die Intervention zu einem Anstieg der Proliferation von Brustepithelzellen, die in diesen Studien als Marker einer möglichen Tumorpromotion verwendet wurde. Die tägliche Isoflavon-Zufuhr in diesen Studien reichte von 36 bis >100 mg und die Studiendauer von 2 Wochen bis zu einem Jahr. Im Vergleich dazu führt eine postmenopausale ET zu einem bescheidenen, variablen Anstieg der Proliferation, während eine Östrogen- plus Gestagentherapie (EPT) zu einem deutlicheren Anstieg der Brustzellproliferation führt .
In einer der Studien, die an gesunden Probandinnen durchgeführt wurde, 28 postmenopausale Frauen konsumierten 60 g texturiertes pflanzliches (Soja-)Protein mit 45 mg Isoflavonen für 2 Wochen. Es wurden keine statistisch signifikanten Effekte auf die Zellproliferation oder verschiedene andere estrogenabhängige Marker gefunden, einschließlich der Progesteronrezeptor-Expression, der Bcl-Expression und der Zellen, die Apoptose und Mitose durchlaufen. Allerdings stiegen die Spiegel des Östrogen-regulierten Proteins pS2 nach Sojakonsum im Nippelaspirat (NAF) der Brust signifikant an. Die zweite Studie war eine 12-wöchige schwedische Studie, in der 51 gesunde postmenopausale Frauen täglich ein Placebo oder ein Supplement mit 36 mg/d Isoflavonen einnahmen . Es wurden keine statistisch signifikanten Effekte der Isoflavonbehandlung auf die Zellproliferation oder verschiedene andere Indikatoren der estrogenen Wirkung gesehen (Tabelle 1).
Zwei weitere Pilotstudien mit Brustkrebspatientinnen fanden ebenfalls keinen Effekt der Isoflavonsupplemente auf die Zellproliferation der Brust. Der Interventionszeitraum betrug in einer Studie durchschnittlich 23 Tage und in der anderen ein Jahr. In beiden Studien waren die Probandinnen ≥ 100 mg Isoflavonen pro Tag ausgesetzt; die einjährige Studie umfasste jedoch nur 9 Frauen pro Gruppe und ist nur als Abstract veröffentlicht. Interessanterweise zeigten in dieser Studie Biopsien aus der kontralateralen Brust zu Studienbeginn einen Anstieg der Brustzellproliferation, was die Idee unterstützt, dass die „gesunde“ kontralaterale Brust von Brustkrebspatientinnen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Tumors haben könnte .
Neben dem fehlenden Effekt auf die Zellproliferation wurde in keiner der fünf durchgeführten Studien (drei bei prämenopausalen, eine bei postmenopausalen Frauen und eine, die sowohl prä- als auch postmenopausale Frauen einschloss) ein signifikanter Einfluss der Isoflavonexposition aus Sojanahrungsmitteln, ISP oder aus Sojabohnen oder Rotklee gewonnenen Nahrungsergänzungsmitteln auf die Brustgewebedichte gefunden (Tabelle 1). Eine höhere Brustgewebedichte ist mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko assoziiert, und wie bei der Zellproliferation steht das Fehlen von Effekten der Isoflavone auf die Brustgewebedichte im Allgemeinen im Gegensatz zu den Effekten von ET und EPT (siehe unten).
Zwei weitere klinische Studien sind einen Kommentar wert (Tabelle 1). In der einen wurde der NAF der Brust für insgesamt ein Jahr gesammelt. Die Proben wurden über drei Monate vor der Sojaexposition entnommen, dann für 6 Monate, in denen die Frauen 37,5 g ISP konsumierten, die täglich 75 mg Isoflavone lieferten, und dann für 3 Monate nach Absetzen der Sojaaufnahme . Hyperplastische Epithelzellen wurden bei 7 von 24 (29,2 %) Frauen (4 prämenopausal und 3 postmenopausal) während des Sojakonsums festgestellt, während vor dem Sojakonsum hyperplastische Zellen nur bei 1 von 24 Frauen (4,2 %) festgestellt wurden. Die Autoren schlussfolgerten, dass diese Ergebnisse darauf hindeuten, dass Soja-Isoflavone einen estrogenen Reiz auf das Brustgewebe ausüben. Es ist jedoch wichtig, darauf hinzuweisen, dass es sich hierbei um eine Pilotstudie mit mehreren Einschränkungen handelte, darunter das Fehlen einer Kontrollgruppe, eine hohe Abbruchrate (nur 15 von 37 Probandinnen beendeten die 12-monatige Kur) und die Tatsache, dass hyperplastische Epithelzellen in der NAF weit über die Beendigung der Sojaproteinzufuhr hinaus bestehen blieben. Darüber hinaus fand eine neuere Studie mit 34 prämenopausalen Frauen, dass Isoflavone keinen Einfluss auf die Brustzellzytologie nach einmonatiger Exposition mit entweder ~24 oder 42 mg/d Isoflavonen hatten. Während die verfügbaren Studien, die die Brustproliferation und -dichte untersuchten, keine statistisch signifikanten Effekte von isoflavonhaltigen Produkten fanden, ist es wichtig zu erkennen, dass viele dieser Studien kleine Stichprobengrößen beinhalteten oder von relativ kurzer Dauer waren.
Schließlich wurden zwei epidemiologische Studien identifiziert, die den Zusammenhang zwischen Soja- oder Isoflavonverzehr und Brustkrebsüberleben untersuchten. Die erste fand heraus, dass der Verzehr von Sojaprodukten nicht mit dem Überleben über den Nachbeobachtungszeitraum von 5,2 Jahren zusammenhing. In dieser Studie waren etwa 63 % der 1001 chinesischen Brustkrebsfälle (von 1459 Probandinnen in der Gesamtkohorte), für die Daten zum Rezeptorstatus verfügbar waren, ER+. In der anderen Studie war die Isoflavonzufuhr beim Vergleich der fünften mit der ersten Quintile der Zufuhr mit einem reduzierten Risiko für die Gesamtmortalität über den ungefähren 5-Jahres-Zeitraum assoziiert. Die Isoflavonzufuhr war auch mit einer marginalen Reduktion des Risikos der brustkrebsspezifischen Mortalität assoziiert, obwohl der Effekt statistisch nicht signifikant war. Bemerkenswert ist, dass die Grenzwerte der Isoflavonzufuhr für das fünfte Quintil nur 7,48 bzw. 0,60 mg/d für die Gesamtmortalität und die brustkrebsspezifische Mortalität betrugen, und dass der Prozentsatz der ER+-Patientinnen unter den 1210 Probandinnen nicht angegeben wurde.
Östrogen und Brustkrebsrisiko
Da die östrogenähnlichen Effekte der Isoflavone im Mittelpunkt der Kontroverse um Soja-Brustkrebs stehen, bietet das Verständnis der Beziehung zwischen Östrogen und Brustkrebs eine potenziell nützliche Perspektive. Es gibt eine Vielzahl von Hinweisen, dass endogene Estrogene an der Ätiologie bestimmter Arten von Brustkrebs beteiligt sind. Endogene Östrogene erhöhen die Proliferation des Brustepithels und können das Wachstum von östrogensensitiven neoplastischen oder präneoplastischen Zellen fördern. Viele der wichtigsten epidemiologischen Risikofaktoren für Brustkrebs hängen auch mit der endogenen Östrogenexposition zusammen. Zum Beispiel ist eine größere lebenslange Exposition gegenüber ovariellem Östrogen – wie sie bei früher Menarche und später Menopause auftritt – mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden, während die Oophorektomie das Risiko bei prämenopausalen Frauen reduziert. Bei postmenopausalen Frauen sind höhere endogene zirkulierende Östrogenkonzentrationen mit einem erhöhten Risiko verbunden, ebenso wie Übergewicht und Alkoholkonsum, die beide zu höheren endogenen Östrogenspiegeln führen. Umgekehrt ist die Behandlung mit Tamoxifen und Raloxifen, die die ER-Aktivität in der Brust hemmen, sowie Aromatasehemmern, die die endogene Östrogenproduktion reduzieren, wirksam bei der Behandlung und Prävention von ER+ Brustkrebs.
Das mit exogener Östrogenexposition assoziierte Brustkrebsrisiko ist jedoch weniger klar, was zum Teil auf die jüngsten Ergebnisse der Women’s Health Initiative (WHI) zurückzuführen ist. Diese Studie bestand aus zwei großen parallelen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien zur Hormontherapie, in denen die Wirkung von konjugierten equinen Östrogenen (CEE) allein (bei Frauen mit vorheriger Hysterektomie) oder in Kombination mit dem Gestagen Medroxyprogesteronacetat (MPA) untersucht wurde. In der WHI Estrogen + Progestin Studie führte die Anwendung von CEE + MPA zu einem 26%igen Anstieg des Brustkrebsrisikos (38 vs. 30 Fälle pro 10.000 Personenjahre), der in der gewichteten Analyse hoch signifikant war (P < 0,001) . In der WHI-Östrogen-Alone-Studie war jedoch nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren die Wahrscheinlichkeit, an invasivem Brustkrebs zu erkranken, bei Frauen, die nur CEE in einer Dosierung von 0,625 mg/d erhielten, um 18 % geringer als bei Frauen in der Placebogruppe (26 vs. 33 Fälle pro 10.000 Personenjahre; p = 0,09). Wenn die letztgenannte Analyse auf die adhärenten Probandinnen beschränkt wurde, war das Risiko in der CEE-Gruppe um ein Drittel reduziert (P = 0,03), während die Inzidenz des lokalisierten Mammakarzinoms und des duktalen Karzinoms um 31 % bzw. 29 % niedriger war.
Der Grund für die marginale Reduktion des Brustkrebsrisikos im Zusammenhang mit der Estrogen-Alleintherapie in der WHI-Studie ist derzeit unbekannt. Die bisherige epidemiologische Evidenz zu den Effekten von ET auf das Brustkrebsrisiko ist uneinheitlich, deutet aber im Allgemeinen entweder auf keinen signifikanten Effekt oder auf einen moderaten Anstieg des Risikos bei Langzeitexposition hin. Variationen innerhalb und zwischen Beobachtungsstudien können mit einer Vielzahl von Faktoren zusammenhängen, einschließlich der Auswahl der Probanden, der Häufigkeit des Screenings, der Dauer der Hormoneinnahme, der Hormonformulierungen und -dosen sowie der Patientencharakteristika wie der reproduktiven Vorgeschichte, dem Body-Mass-Index und dem endogenen Östrogenkontext. Nichtsdestotrotz sind die Gesamtrisiken aus Beobachtungsstudien für ET im Allgemeinen gering und deutlich niedriger als die, die für kombinierte EPT berichtet wurden, was mit den WHI-Ergebnissen übereinstimmt. Wichtig ist, dass Studien zur Anwendung von ET bei Überlebenden von Brustkrebs (in der Regel über < 5-10 Jahre) ebenfalls auf ein minimales, wenn überhaupt vorhandenes Risiko für ein Wiederauftreten oder die Sterblichkeit hinweisen.
Direkte Effekte von ET (insbesondere CEE) auf die Brustproliferation und -dichte sind im Allgemeinen bescheiden und geringer als bei EPT. In einer der wenigen klinischen Studien, die die Brustproliferation nach ET und EPT untersuchten, wiesen postmenopausale Frauen, die EPT, aber nicht ET einnahmen, eine signifikant höhere Ki67-Expression des Brustepithels in den terminalen duktalen lobulären Arealen auf. In dieser Studie war ET mit einer bescheiden höheren prozentualen Brustepithelfläche (~15%) im Vergleich zur Kontrollgruppe (~7%; P = 0,01) assoziiert, während EPT zu einer höheren Dichte führte, die über die mit ET beobachtete hinausging (~24%; P = 0,02 im Vergleich zu ET).
In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen berichtete die randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) über eine nicht-signifikante Veränderung der mammographischen Dichte von +1,2 % nach 1 Jahr CEE-Behandlung im Vergleich zu signifikanten Erhöhungen von +3,1 bis +4,8 % für verschiedene EPT-Schemata. In der WHI-Studie wurden keine absoluten Veränderungen der mammographischen Dichte berichtet, obwohl CEE insgesamt zu einem höheren Prozentsatz von Frauen mit abnormalen Mammographien führte (36,2 % für CEE im Vergleich zu 28,1 % für Placebo).
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass zwar allgemeines Einvernehmen darüber besteht, dass die endogene Östrogenexposition eine wichtige Rolle in der Ätiologie des Brustkrebses spielt, aber das Ausmaß, in dem die postmenopausale exogene Östrogenexposition das Risiko beeinflusst, ist weit weniger sicher. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Einnahme von oralen ET (insbesondere CEE) durch relativ gesunde postmenopausale Frauen über einen Zeitraum < von 10 Jahren ein sehr geringes, wenn überhaupt vorhandenes Risiko für Brustkrebs und minimale bis keine Auswirkungen auf das Wiederauftreten von Brustkrebs oder die Sterblichkeit bei Überlebenden von Brustkrebs hat. Diese Informationen stellen einen sinnvollen Kontext für die Betrachtung möglicher unerwünschter Wirkungen von diätetischen Sojaprodukten oder Isoflavonen dar. In Anbetracht des geringen Gesamtrisikos, das mit einer pharmakologischen Estrogenexposition verbunden ist, wie vernünftig ist es zu erwarten, dass irgendwelche schwachen estrogenähnlichen Effekte von Isoflavonen aus Soja (die in der Brust noch nicht eindeutig nachgewiesen wurden) das Brustkrebsrisiko erhöhen oder die Prognose von Brustkrebspatientinnen verschlechtern könnten?