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Abstract

Diese Studie beschreibt die Wirksamkeit der kontinuierlichen Infusion von Bumetanid bei schwerer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) in Verbindung mit schwerem Nierenversagen. Die Niereninsuffizienz schreitet mit dem Fortschreiten der CHF fort. Renin-Angiotensin-Inhibitor-Medikamente, bestehend aus Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer und Angiotensin-Rezeptor-Blocker, sind die Hauptstütze der Therapie bei CHF. Diese Medikamente verschlimmern die Niereninsuffizienz, vermindern die Urinausscheidung, machen die Patienten flüssigkeitsüberladen und kurzatmiger, was wiederholte Krankenhausaufenthalte zur Linderung der Kurzatmigkeit rechtfertigt. Eine Diuretikatherapie in Form eines Bolus hilft, aber eine kontinuierliche Infusion einer Diuretikatherapie in Form von Furosemid oder Bumetanid über 72-96 Stunden führt zu einer massiven Diurese auch bei Nierenversagen und zu einer symptomatischen Linderung der Kurzatmigkeit und sogar zu einer Verbesserung der Nierenfunktion. Ein entsprechender Patient ist hier abgebildet. Die kontinuierliche Bumetanid-Infusion bietet eine symptomatische Erleichterung und aktive Rehabilitation, die von keiner anderen Therapie nach Ende der Infusionstherapie erreicht wird.

Schlüsselwörter

Pathophysiologie des Nierenversagens, Flüssigkeitsüberlastung und Elektrolyt-Ungleichgewicht bei schwerer Herzinsuffizienz (CHF)

Einleitung

Nierenversagen ist eine konsequente Begleiterscheinung von CHF. Die Niereninsuffizienz schreitet mit dem Fortschreiten der CHF fort. Die fortschreitende Niereninsuffizienz ist zumindest teilweise auf die Therapie der CHF zurückzuführen, wie z. B. die Verwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACE1), Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB) oder einer Kombination aus beiden ohne oder mit Diuretika. Der anhaltend niedrige Blutdruck, der durch das oben genannte Therapieparadigma erzeugt wird, ist ein grundlegender Mechanismus der verminderten Nierendurchblutung, der das anhaltende Nierenversagen bestimmt. In früheren Stadien der Verfügbarkeit von ACE1/ARB wurde festgestellt, dass dieser therapeutische Ansatz häufig von systemischer Hypotonie und funktioneller Nierenineffizienz begleitet wird, was den Nutzen der Behandlung bei einigen Patienten einschränken kann.

Die unerwünschten Wirkungen dieser Medikamente sind die erwarteten Folgen der Interferenz mit dem Renin-Angiotensin-System, das im Allgemeinen den systemischen Blutdruck und die Nierenfunktion in Zuständen mit niedrigem Output erhält. Wenn das Herzzeitvolumen und der renale Blutfluss abnehmen, wird Renin aus der Niere freigesetzt. Der daraus resultierende Anstieg von Angiotensin II unterstützt die systemische Perfusion und den glomerulären Filtrationsdruck durch systemische arterioläre und intrarenale efferente arterioläre Vasokonstriktion. Wenn die Wirkung von Angiotensin II unterdrückt wird, sinkt der systemische und intraglomeruläre Druck, was zu einer systemischen Hypotonie und einer Verschlechterung der Nierenfunktion führt.

Bei einer schrittweisen logistischen Regressionsanalyse sagten nur zwei Variablen – eine erhöhte Plasma-Renin-Aktivität und eine Therapie mit Enalapril – unabhängig voneinander eine Abnahme der Kreatinin-Clearance bei diesen Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz voraus. Wurden die Patienten auf der Basis einer Vorbehandlungs-Plasma-Renin-Aktivität von 5 ng/ml pro Stunde in zwei Gruppen aufgeteilt, zeigten nur Patienten mit einer Plasma-Renin-Aktivität von ≥5 ng/ml/h eine Abnahme der Kreatinin-Clearance nach Konversions-Enzym-Hemmung. Im Gegensatz dazu wurden bei niedrigeren Renin-Werten keine nennenswerten Veränderungen der Kreatinin-Clearance beobachtet.

Dieser Befund bestätigt, dass ein aktives Renin-Angiotensin-System (hohes Renin) für die Aufrechterhaltung eines normalen Blutdrucks und einer normalen Nierenhämodynamik in Zuständen mit niedrigem Herzzeitvolumen, wie z. B. bei schwerer chronischer Herzinsuffizienz, unerlässlich ist. Daher ist der physiologische Einsatz von ACE1, ARB bei chronischer Herzinsuffizienz vom Standpunkt der Nierenfunktion aus nicht zu rechtfertigen. Es ist offensichtlich, dass die Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Systems durch ACE1/ARB-Medikamente auch ohne chronische Herzinsuffizienz zu einer raschen Verschlechterung der Nierenfunktion führen kann.

Hier ist ein Beispiel für diesen Effekt.

Ein 65-jähriger weißer Mann mit bioptisch nachgewiesener fokaler glomerulärer Sklerose wurde vom Autor zusammen mit einem Militärarzt von 1983-1991 betreut. Als das ACE1-Präparat Lisinopril auf dem Markt war und die Nierenprotektion groß angepriesen wurde, setzte ihn der Militärarzt auf Lisinopril. Das Ergebnis der schnellen Verschlechterung der Nierenfunktion, die in einer Hämodialysetherapie endete, ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1. Auswirkung von Lisinopril auf die Nierenfunktion

63y white male

Jahr	BUN/cr mg/dl	Serum K mmol/l	Hämatokrit (%)
		N/A
	Lisinopril gestartet

Cr= Serumkreatinin

N/A= Nicht verfügbar

*Nach der Behandlung mit Natriumpolystyrolsulfat (Kayexalat)

Die obige Darstellung zeigt die schädlichste Wirkung von ACE1 (Lisinopril) auf die Nierenfunktion, Elektrolythaushalt und das hämatopoetische System, die durch eine progressive Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie und progressive Anämie gekennzeichnet sind. Der Patient wurde schließlich mit einer Erhaltungshämodialyse behandelt.

Deshalb gibt es keine Rechtfertigung für den Einsatz von ACE!/ARB bei CHF, die mit einer verminderten Nierenfunktion einhergeht. Was kann sonst noch getan werden, um die Kurzatmigkeit zu lindern und die Flüssigkeitsüberlastung bei Patienten mit CHF zu behandeln.

Eine verfügbare Alternative ist die Behandlung der Flüssigkeitsüberlastung durch den Einsatz eines einzelnen oder einer Kombination von Diuretika. Es ist wichtig zu verstehen, dass die Wirksamkeit eines Diuretikums zur Erhöhung der Urinausscheidung von der Abgabe des/der Diuretika in die Nierentubuli abhängt, die wiederum von der glomerulären Filtrationsrate (GFR) abhängt. Wenn die GFR bei Verwendung von Medikamenten der ACE1/ARB-Gruppe verringert ist, wird die Abgabe von Diuretika in die Tubuli vermindert, was zu einer impotenten Diurese führt. Um die Diurese zu verbessern, sollten daher keine Medikamente verwendet werden, die die GFR hemmen können.

Paradigma der Therapie zur Förderung der Diurese und zur Linderung der Symptome bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz in Verbindung mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz

Schleifendiuretika bestehend aus Furosemid (Lasix ®), Torsemid (Demadex®), Ethacrynsäure (Edecrin®) und Bumetanid (Bumex®) sind sehr potente Diuretika. Sie können oral, als intravenöser Bolus oder durch kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht werden.

A. Die orale Diuretikatherapie ist wirksam bei der Erzeugung einer adäquaten Diurese und der Reduzierung von Schwellungen bei Personen mit normaler oder nahezu normaler Funktion. Mit fortschreitendem Kaliumverlust im Urin nimmt die diuretische Wirkung mit der Zeit ab. Wenn das intrazelluläre Kalium erschöpft ist, nimmt Natrium den Platz des Kaliums in den Zellen ein und hält Wasser zurück, wodurch das Ödem wieder anschwillt. Die harntreibende Wirkung von Diuretika kann aufrechterhalten werden, wenn gleichzeitig Spironolacton oder Amilorid zusammen mit einem Schleifendiuretikum verabreicht wird. Da die Nierenfunktion im Laufe der Zeit bei täglicher Anwendung eines Diuretikums abnimmt, wird die Diurese impotent, so dass viel höhere Dosen eines Diuretikums erforderlich sind, um die gleiche oder sogar eine geringere Reaktion zu erzielen. Dies wird als Refraktärzustand bezeichnet

B. Bolusinjektion eines Diuretikums

Die folgende Bolusinjektion von Schleifendiuretika wurde empfohlen: Furosemid 100 bis 200 mg, Bumetanid 8 bis 10 mg und Torsemid 50 bis 100 mg. Die Leitlinie des American College of Cardiology und der American Heart Association für Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz aus dem Jahr 2009 empfiehlt eine höhere Dosis von Furosemid oder Torsemid, aber eine niedrigere Dosis von Bumetanid, wie bereits erwähnt.

Neuheit der kontinuierlichen intravenösen Infusion von Bumetanid.

1). Rationale: Die Rationale für eine kontinuierliche intravenöse Infusion eines Diuretikums im Vergleich zu einer Bolustherapie bezieht sich auf die Aufrechterhaltung einer effektiven Ausscheidungsrate des Medikaments und damit auf die Hemmung der Natriumchlorid-Rückresorption in der Henle-Schleife über die Zeit. Im Gegensatz dazu ist die Bolustherapie mit einer anfänglich höheren und dann niedrigeren Rate der Diuretikaausscheidung verbunden, was dazu führt, dass die Natriumausscheidung in den ersten zwei Stunden nahezu maximal sein kann, danach aber bis zur nächsten Dosis abnimmt.

2). Eine kontinuierliche intravenöse Infusion ist im Hinblick auf die Ototoxizität sicherer als die Bolusinjektion von Schleifendiuretika. Die Urinausscheidung ist bei einer Dauerinfusion signifikant höher als bei einer Bolustherapie, obwohl der Unterschied gering ist.

3). Erfahrungen des Autors mit der kontinuierlichen Infusion von Bumetanid.

Nach den prospektiven Erfahrungen des Autors ist die kontinuierliche Infusion von Bumetanid hochwirksam; die Wirksamkeit variiert jedoch mit dem Zustand der Nierenfunktion zu Beginn der Infusion und der Flüssigkeitsüberlastung. Theoretisch ist im Zustand der Nierenerkrankung im Endstadium mit Serumkreatinin ≥ 5 mg/dl oder eGFR ≤ 10 ml/min eine massive Diurese mit kontinuierlicher Diuretika-Infusion nicht denkbar. Dennoch gibt es gelegentlich Patienten mit sehr niedriger Nierenfunktion, z. B. mit einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 5, die hervorragend auf eine kontinuierliche Infusion von Bumetanid mit guter Diurese, symptomatischer Linderung der Kurzatmigkeit und sogar einer Verbesserung der Nierenfunktion ansprechen.

Eine Patientin mit schwerer Herzinsuffizienz und CKD Stadium 5 wird hier vorgestellt, um den Erfolg der kontinuierlichen Infusion von Bumetanid zu veranschaulichen.

RB, eine 81-jährige weiße Frau, wurde am 24. Mai 2016 wegen zunehmender Kurzatmigkeit in ein örtliches Krankenhaus eingeliefert. Sie war sehr schwach und gebrechlich. Ihre Hausmedikation bestand aus Flovent-Inhalator, Bumetanid (Bumex®) 4 mg PO BID, Gabapentin (Neurontin®) 300 mg nachts PO, Isosorbidmononitrat 30 mg einmal täglich, Magnesiumoxid 400 mg zweimal täglich, Metoprolol 25 mg zweimal täglich und Nitrobid sublingual nach Bedarf. Laboruntersuchungen vom 24.05.2016 ergaben Hämoglobin 10,4 g/dl, Hämatokrit 34,2 %, Brain Natriuretic Peptide (BNP) 1514pg/ml. Laboruntersuchungen vom 25.05.2016 ergaben Bun/cr 50/3,28 mg/dl, eGFR 14 ml/min, Na(+)/K(+) 139/4,8. Wegen zunehmender Atemnot wurde am 28. Mai 2016 eine Bumetanid (Bumex®)-Infusion (Tropf) begonnen. Typischerweise besteht die Bumetanid-Infusion aus 24 mg Bumetanid, gelöst in 500 ml ½ normaler oder normaler Kochsalzlösung, je nach Serum-Natriumspiegel, und titriert zur Abgabe von 21 ml/Stunde (ca. 1 mg/Stunde)

Die Dauer der Infusion beträgt üblicherweise 72 bis 96 Stunden, je nach Ausmaß der Diurese. Es wurde beobachtet, dass bei niedrigerer Nierenfunktion zu Beginn die anfängliche Reaktion langsamer und die allgemeine Reaktion schlechter ist.

Das therapeutische Ansprechen der Diuretika-Infusion wird beurteilt durch

1. 1). Einnahme- und Ausgabetabelle
2. 2). Symptomatische Linderung der Kurzatmigkeit
3. 3). Abnahme der Schwellung des Körpers
4. 4). Elektrolytveränderungen
5. 5). BNP-Änderungen

Die tägliche Aufnahme, der Output und das tägliche Gewicht vom 28. Mai 2016 bis zum 2. Juni 2016 sind in Tabelle 2 dargestellt

Tabelle 2. Tägliche Einnahme, Ausgabe, und Gewicht

	Mai 28	Mai 29	Mai 30	Mai 31	Juni 01	Juni 02
Gesamtaufnahme (ml)
Gesamt Leistung (ml)
Flüssigkeit (ml)Bilanz

I: Oral
I: IV
O: Urin
Gewicht (kg)						NA

N/A= Nicht verfügbar

(+)= positiver Saldo

(-)= Negative Bilanz

Ergebnis der kontinuierlichen Bumetanid-Infusion bei der dargestellten Patientin

Die kontinuierliche Bumetanid-Infusion führte zu einer sofortigen Steigerung der Urinausscheidung. Die stündliche Urinausscheidung betrug 206,25 ml am 29. Mai, 112,5 ml am 30. Mai, 166 ml am 31. Mai, 195,8 ml am 1. Juni und 145,8 ml am 2. Juni. Ihr Krankenhausverlauf und die seriellen Laboruntersuchungen sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3. Krankenhausverlauf und Laboruntersuchungen

Datum (2016)	Symptome (Kurzatmigkeit Atem)	Einnahme/Ausgabe	BUN/Scr (mg/dl)	eGFR (ml/min)	Serum K (mml/L)
Mai 25	N/A	N/A
Mai 28	Bumex Infusion eingeleitet
Mai 28 Gewicht (kg):	3+	370/ N/A
Mai 29 Gewicht (kg):	1+ bis 2+
Mai 30 Gewicht (kg):	Keine Kurzatmigkeit
Mai 31 Gewicht (kg):	Keine Kurzatmigkeit/Alarm N/A
Juni 1 Gewicht (kg):	Keine Kurzatmigkeit/Alarm
Juni 2	Bumex Infusion abgesetzt
Juni 2 Gewicht (kg):	Keine Kurzatmigkeit/Alarm
Aug 10 (Büro)	Keine Kurzatmigkeit	N/A

Scr= Serumkreatinin

eGFR= Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate

Es ist zu beachten, dass ihre Urinausscheidung nicht so hoch war wie erwartet, hauptsächlich aufgrund der niedrigen Nierenfunktion (eGPR 14 mL/min) zu Beginn der Infusion. Allerdings gibt es in der Literatur keine Informationen darüber, wie hoch die maximale Urinausscheidung bei kontinuierlicher Infusion von 1 mg Bumetanid pro Stunde ist. Sicher ist, dass je niedriger die Nierenfunktion zu Beginn der Infusion ist, desto geringer wird die Gesamturinmenge sein. Obwohl sich die Nierenfunktion im Sinne der eGFR von CKD-Stadium 5 auf CKD-Stadium 2 verbesserte, nahm die Urinmenge während der Infusion nicht proportional zu. Somit ist die Ursache-Wirkungs-Beziehung zwischen der Bumetanid-Infusion und der Verbesserung der Nierenfunktion und dem Ausmaß der Diurese nur unzureichend verstanden. Die Erhöhung der eGFR kann durch einen erhöhten Urinfluss oder eine Verbesserung der Herzfunktion und ein erhöhtes Herzzeitvolumen verursacht werden. Die Verbesserung der Herzfunktion zeigt sich in der Abnahme des BNP, wie in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4. Ergebnisse von BNP

Datum (2016)	BNP-Assay (pg/mL)
Mai 24
Mai 29	Bumex-Infusion läuft
Juni 2	Bumex-Infusion läuft nicht mehr

Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus wurde sie zur Rehabilitation in ein Pflegeheim geschickt und ging dann nach Hause. Sie ist schwach, lebt aber allein und macht sich ihr Essen selbst und kam mit ihrem eigenen Auto ins Büro des Autors. Sie ist nicht kurzatmig. Ihre Nierenfunktion ist leicht vermindert, CKD-Stadium 3 aufgrund der kontinuierlichen Einnahme von Diuretika.

Kritische Anmerkungen zu den heilsamen Effekten der kontinuierlichen intravenösen Infusion von Bumetanid bei Herzinsuffizienz in Verbindung mit schwerer Niereninsuffizienz

1. Aufmerksame Pflege ist unerlässlich, um die Flüssigkeitsbilanz (Ausgang/Eingang), Elektrolyte und Nierenfunktionsveränderungen während der Infusionszeit und mindestens für mehrere Wochen nach Absetzen der Infusion zu überwachen. Wenn das Urinvolumen während der Infusion hoch ist, wird das effektive zirkulierende Volumen schnell abnehmen, was zu einer Abnahme der Nierenfunktion führt, die das Ansprechen auf das Diuretikum schnell verringert. Um dieses Szenario zu vermeiden, ist es wichtig, mindestens 10 % des Urinvolumens durch Ersatzflüssigkeit zu ersetzen. Da Natrium bei der Diuretika-Infusion stark verloren geht und eine Hyponatriämie häufig auftritt, ist isotonische Kochsalzlösung (0,9 %) die ideale Lösung, die mit einer Rate von 50 bis 75 ml pro Stunde infundiert wird und je nach Urinflussrate und Nierenfunktionsänderungen 1200 bis 1800 ml pro 24 Stunden liefert. Bei der hier abgebildeten Patientin war keine Ersatzflüssigkeit erforderlich, da sich ihre Nierenfunktion stetig verbesserte und die Urinausscheidung nicht hoch war.
2. Elektrolyte und Säure-Basen-Veränderungen: Sie sind häufig und bestehen aus dem Verlust der Kationen Natrium, Kalium und Magnesium sowie der H+-Ionen. Diese Kationen und Anionen gehen über den Urin verloren, was zu Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und metabolischer Alkalose führt. Ein verarmtes intravaskuläres Volumen und K-Ionen fördern die Bikarbonat-Rückresorption in den proximalen Tubuli und verstärkt in den distalen Tubuli. Physiologisch gesehen gehen also Hypokaliämie und metabolische Alkalose Hand in Hand. Klinisch sind Hypokaliämie und metabolische Alkalose sehr bedeutsam und können zu Herzrhythmusstörungen und hoher Mortalität führen. Sowohl Hypokaliämie als auch metabolische Alkalose können durch die Zugabe von 40 meq Kcl in den isotonischen Kochsalzinfusionsbeutel behandelt werden. Chlorid wird resorbiert und Bikarbonat wird im Urin ausgeschieden. Die metabolische Alkalose wird durch eine tägliche arterielle Blutgasanalyse überwacht, die den pH-Wert und den Bikarbonatspiegel liefert. Wenn der pH-Wert über 7,50 steigt, sollte Acetazolamid (Diamox®) 500 mg IV alle 8 bis 12 Stunden verschrieben werden, um die Bikarbonatausscheidung zu erhöhen und die Alkalämie zu reduzieren. Um die Hypokaliämie schneller zu kontrollieren, können K-sparende Diuretika wie Spironolacton 50 mg PO alle 8 oder 6 Stunden oder Amilorid 5 bis 10 mg täglich verordnet werden. Diese K-sparenden Diuretika verstärken die Diurese bis zu einem gewissen Grad. Magnesiumverarmung: Hypomagnesium wird oft durch PO-Substitution mit Magnesiumoxid 400 mg TID behandelt, jedoch ist Magnesium abführend, weshalb die Absorption unregelmäßig ist. Bei schwerer Magnesiumdepletion, z. B. bei einem Magnesiumspiegel von weniger als 1,5 mg/dl, sollte ein Magnesiumersatz in Form von Magnesiumsulfat 50% Lösung 2 g 1M alle 6 Stunden über 4 Dosen gegeben werden, was die Hypomagnesiämie nachhaltig korrigiert.

Schweregrad und Mortalität von CHF. Bei 388 Patienten mit CHF wurde über einen Zeitraum von 3 Jahren das kumulative Risiko für tödliche und nicht-tödliche kardiovaskuläre Ereignisse sowie die Häufigkeit von Rehospitalisierungen ermittelt. Diese Patienten wurden mit ACE1, ARB, Betablockern, Mineralokortikoidrezeptorantagonisten und Thrombozytenaggregationshemmern behandelt. Es wurde nicht erwähnt, dass sie mit einem Bolusdiuretikum oder einer Dauerinfusion eines Diuretikums behandelt wurden. Während der Nachbeobachtung wurden 110 kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich 43 tödlicher Fälle) festgestellt, fünfunddreißig Patienten starben aufgrund fortgeschrittener CHF (32%). Zusätzlich wurden 74 Probanden nach der Entlassung aus dem Krankenhaus aufgrund einer sich verschlechternden CHF erneut ins Krankenhaus aufgenommen. Die Sterblichkeitsrate von 32% und die Rehospitalisierungsrate von 74% sind also sehr hoch. Nach Erfahrung des Autors haben ACE1- und ARB-Medikamente etwas damit zu tun. Der hier abgebildete Patient des Autors mit CHF erhielt keine Renin-Angiotensin-Inhibitor-Medikamente.

Erhaltungstherapie nach Diuretika-Infusion. Der Autor verschreibt typischerweise PO Bumetanid (Bumex®) 2mg PO zweimal täglich. Bumetanid sollte mindestens 48 Stunden vor Absetzen der Infusion begonnen werden. Es liegen keine klinischen Studien zur Erhaltungstherapie vor.

Perle der Weisheit

1. 1). Die kontinuierliche Infusion von Bumetanid ist eine wirksame und sichere Therapie zur Behandlung von schwerer Herzinsuffizienz ohne oder mit variablem Grad der Niereninsuffizienz.
2. 2). Die kontinuierliche Infusion von Bumetanid führt zu einer variablen Diurese, abhängig von der Nierenfunktion zum Zeitpunkt des Infusionsbeginns, und zu einer symptomatischen Linderung der Kurzatmigkeit, die über einen längeren Zeitraum anhält. Die Aufrechterhaltung der Linderung kann durch die Verabreichung von PO-Bumetanid veranlasst werden
3. 3). Die Nierenfunktion erholt sich häufig, was zur Aufrechterhaltung der Wirkung der Infusion beiträgt
4. 4). Ein Elektrolyt-Ungleichgewicht kann durch enge Überwachung der Patienten und tägliche Laborkontrollen vermieden werden
5. 5). Die kontinuierliche Infusion von Bumetanid ist ein guter Ersatz für die Dialysetherapie bei schwerer CHF in Verbindung mit fortgeschrittenem Nierenversagen.
6. 6). Darüber hinaus erwarten die Autoren der Studie zur kontinuierlichen Bumetanid-Infusion bei CHF eine Verringerung der Mortalität und der Rehospitalisierungsrate bei schwerer CHF.

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