Subkutan verabreichtes Methylnaltrexon (MNTX) (Relistor), ein peripher wirkender µ-Opioid-Rezeptor-Antagonist, lindert Opioid-induzierte Verstopfung (OID) sowohl bei chronischen, nicht krebsbedingten Erkrankungen als auch bei krebsbedingten Erkrankungen, so das Ergebnis einer neuen Analyse.
„Es handelt sich zwar um zwei sehr unterschiedliche Patientengruppen, aber die Möglichkeit, etwas zur Behandlung von OIC bei Nicht-Krebs-Patienten zu haben, die aus welchen Gründen auch immer auf Opioiden bleiben, hilft, weil es diesen Patienten nicht gut geht“, sagte Hauptautor Eric Shah, MD, Motilitätsdirektor für das Dartmouth-Programm, Dartmouth Hitchcock Health, Lebanon, New Hampshire.
Wichtig ist, dass peripher wirkende µ-Opioid-Rezeptor-Antagonisten wie MNTX die allgemeine Schmerzkontrolle nicht signifikant beeinträchtigen, was „beruhigend ist“, sagte er gegenüber Medscape Medical News.
Diese Medikamente vermindern die verstopfende Wirkung von Opioiden, ohne die durch das zentrale Nervensystem vermittelten Opioid-Effekte umzukehren, erklärte er.
„Methylnaltrexon ist bereits für die Behandlung von OIC bei Erwachsenen mit chronischen nicht-karzinomatösen Schmerzen sowie für OIC bei Erwachsenen mit fortgeschrittener Krankheit zugelassen, die palliativmedizinisch betreut werden, was bei Patienten mit krebsbedingten Schmerzen häufig der Fall ist“, bemerkte er.
Shah diskutierte die neue Analyse während der PAINWeek 2020, der 19. Jahrestagung der American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA) für Schmerzmedizin.
Die Analyse basierte auf einer Überprüfung der Daten, die in zwei zuvor gemeldeten randomisierten, placebokontrollierten Studien (Studie 302 und 4000) gesammelt wurden, die zur Erlangung der Zulassung herangezogen wurden.
Die neue Analyse zeigt, dass „das Medikament von Anfang an wirkt und die Wirkung aufrechterhalten werden kann“, sagte er. „Ich denke, die Studien sind insofern klinisch relevant, als dass die Patienten in der Lage sind, schnell einen Stuhlgang zu haben, nachdem man ihnen eine injizierbare Formulierung gegeben hat, wenn sie erbrechen oder anderweitig eine Pille nicht vertragen und sie sich elend fühlen“, so Shah. Viele Patienten mit OIC sind aus anderen Gründen verstopft als durch Opioideinnahme. Sie haben oft andere Nebenwirkungen von Opioiden, einschließlich Blähungen, Übelkeit und Erbrechen.
„Wenn Patienten in die Notaufnahme kommen, ist es nicht nur so, dass sie keinen Stuhlgang haben können, sie erbrechen oft auch. MNTX ist der einzige peripher wirkende Opioid-Antagonist, der in einer subkutanen Formulierung verfügbar ist.
Wenn Patienten in der Lage sind, diese Symptome zu Hause mit einer injizierbaren Formulierung zu kontrollieren, müssen sie möglicherweise nicht in die Notaufnahme zur Behandlung ihrer gastrointestinalen Beschwerden gehen, fügte er hinzu.
Zukunftsträchtiges Produkt
Auf Nachfrage sagte Darren Brenner, MD, außerordentlicher Professor für Medizin und Chirurgie an der Northwestern University in Chicago, Illinois, der mit dieser subkutanen Formulierung gearbeitet hat, es sei „definitiv ein lebensfähiges Produkt“.
„Die hier vorgestellten Daten wurden bei Patienten mit fortgeschrittener Krankheit in der Palliativmedizin erhoben, bei denen andere Abführmittel versagt haben, und der Unterschied und der potenzielle Vorteil für MNTX ist, dass es der einzige peripher wirkende µ-Opioidrezeptor-Antagonist ist, der für fortgeschrittene Krebserkrankungen zugelassen ist“, fügte er hinzu. Die anderen Produkte, die derzeit zugelassen sind, Naloxegol (Movantik) und Naldemedine (Symproic), sind beide für chronische, nicht krebsbedingte Schmerzen indiziert.
Der andere potenzielle Vorteil von subkutanem MNTX ist, dass es bei den Patienten, die darauf ansprechen, sehr schnell wirken kann. „Eines der Dinge, die die Forscher in diesen beiden Studien nicht erwähnt haben, die aber in früheren Studien gezeigt wurden, ist, dass fast die Hälfte der Patienten, die auf dieses Medikament ansprechen, innerhalb der ersten 30 Minuten nach Erhalt der Injektion ansprechen“, sagte Brenner gegenüber Medscape Medical News.
Dies kann in einer Notfallsituation sehr vorteilhaft sein, weil es die Einweisung von Patienten ins Krankenhaus vermeiden kann. Sie können entlassen und mit genügend Medikament nach Hause geschickt werden, um es bei Bedarf zu verwenden, schlug Brenner vor.
Neue Analyse der Daten aus den Studien 302 und 4000
Beide Studien wurden bei Erwachsenen mit fortgeschrittener Krankheit und OIC durchgeführt, deren Zustand refraktär gegenüber der Verwendung von Abführmitteln war. Beide Studien waren placebokontrolliert.
Studie 302 umfasste 78 Patienten mit Krebs und 56 Patienten mit nicht krebsbedingter OIC. MNTX wurde in einer Dosis von 0,15 mg/kg subkutan jeden zweiten Tag über 2 Wochen verabreicht.
Studie 4000 umfasste 152 Patienten mit Krebs und OIC und 78 Patienten mit nicht krebsbedingter OIC. In dieser Studie richtete sich die Dosis von MNTX nach dem Körpergewicht. Sieben oder weniger Dosen von entweder 8 mg oder 12 mg wurden 2 Wochen lang subkutan verabreicht.
Der Hauptendpunkt beider Studien war der Anteil der Patienten, die innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis ein Ansprechen auf eine rettungsfreie Laxation (RFL) erreichten, und der Anteil der Patienten mit einem RFL-Ansprechen innerhalb von 4 Stunden bei zwei oder mehr der ersten vier Dosen innerhalb von 24 Stunden.
Shah erklärte, dass RFL ein aussagekräftiger klinischer Endpunkt ist. In beiden Studien konnten die Patienten mit den beiden vordefinierten Zeit-Endpunkten einen Stuhlgang erreichen.
Nicht alle Patienten wurden wegen OIC ins Krankenhaus eingeliefert, merkte Shah an. Die Aufnahmekriterien waren streng und beinhalteten weniger als drei Stuhlgänge in der vorangegangenen Woche und keine klinisch signifikante Laxation (Stuhlgang) innerhalb von 48 Stunden nach Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments.
„In beiden Studien erreichte ein signifikant größerer Anteil der mit MNTX im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten einen RFL innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis, sowohl bei Krebs- als auch bei Nicht-Krebs-Patienten“, berichten die Forscher.
Tabelle 1. Anteil der Patienten, die eine RFL-Antwort innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis erreichten
| Studie 302 | P-Wert | Studie 4000 | P-Wert | |
|---|---|---|---|---|
| Krebspatienten: MNTX | 51,4% | 69,6% | ||
| Krebs-Patienten: Placebo | 14,6% | <.05 | 15,1% | <.001 | Nicht-Krebs-Patienten: MNTX | 44% | 70,3% |
| Nicht-Krebs-Patienten: Placebo | 16,7% | <.05 | 22% | <.001 |
Die Ergebnisse waren relativ vergleichbar zwischen Krebs- und Nicht-Krebs-Patienten, die in Studie 4000 wegen OIC behandelt wurden, merken die Forscher an.
Tabelle 2. Wiederholte Dosierung mit subkutanem Mntx: RFL-Reaktion innerhalb von 4 Stunden bei zwei oder mehr der ersten vier Injektionen, Beibehaltung nach 24 Stunden
| Studie 302 | P-Wert | Studie 4000 | P-Wert | |
|---|---|---|---|---|
| Krebspatienten: MNTX | 51,4% | 59,5% | ||
| Krebs-Patienten: Placebo | 7,3% | ≤0,0001 | 6,8% | 0 |
| Nicht-Krebs-Patienten: MNTX | 48% | 70,3% | ||
| Nicht-Krebs-Patienten: Placebo | 10% | ≤0,0001 | 14.6% | 0 |
Beide Studien wurden von Salix Pharmaceuticals gesponsert. Shah hat Reisekosten von Salix Pharmaceuticals erhalten. Brenner hat als Berater für Salix Pharmaceuticals, AstraZeneca und Purdue Pharma gearbeitet. AstraZeneca hat Naloxegol entwickelt.
American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA) 19th Annual Pain Medicine Meeting: Abstract 1347. Präsentiert am 21. November 2020.