Santa Cruz, vollständig Santa Cruz de la Sierra, Stadt, östlich-zentral Bolivien. Sie liegt im heißen, tropischen Tiefland auf einer Höhe von 416 Metern über dem Meeresspiegel.
Gegründet von Spaniern aus Paraguay im Jahr 1561 an der Stelle des heutigen San José de Chiquitos, wurde sie bis 1595 immer wieder von Indianern angegriffen, bis sie an ihren heutigen Standort am Fluss Piray verlegt und in Santa Cruz de la Sierra umbenannt wurde. Die Einwohner erklärten 1811 ihre Unabhängigkeit von Spanien, und die Stadt wurde nur kurz von royalistischen Kräften zurückerobert. Im Jahr 1950 wurde eine Autobahn nach Cochabamba fertiggestellt. Der internationale Flughafen der Stadt ist der verkehrsreichste des Landes.
Santa Cruz ist seit dem späten 20. Jahrhundert schnell gewachsen, vor allem wegen der Expansion der Landwirtschaft (vor allem Sojabohnen, Zuckerrohr und Reis) und der Erdöl- und Erdgasförderung in den umliegenden Tälern. Die Stadt produziert Sojabohnenöl, Milch- und Fleischprodukte, raffinierten Zucker, Holzprodukte, Leder und Alkohol. Auch die Ölraffination ist wichtig. Zu Beginn des 21. Jahrhunderts übertraf die Einwohnerzahl von Santa Cruz die von La Paz, der Verwaltungshauptstadt Boliviens, und machte Santa Cruz zur größten Stadt des Landes.
Santa Cruz ist der Sitz der Autonomen Universität Gabriel René Moreno (1879) und anderer Bildungseinrichtungen. Außerdem beherbergt die Stadt naturgeschichtliche, ethnografische und andere Museen sowie mehrere Kunstgalerien. Zwei große Nationalparks befinden sich östlich bzw. westlich der Stadt, und Samaipata, eine präkolumbianische archäologische Stätte, die 1998 von der UNESCO zum Weltkulturerbe erklärt wurde, liegt etwa 100 km südwestlich von Santa Cruz. Bevölkerung. (2001) 1.113.582; (2010 prelim.) 1.616.100.