Nach der Trennung von El Riot gründeten Thomas und Keyboarder Mike Pinder 1964 die Moody Blues zusammen mit Schlagzeuger Graeme Edge, Bassist Clint Warwick und Gitarrist Denny Laine. Diese Formation veröffentlichte den Hit „Go Now“ und die 1965er LP The Magnificent Moodies, auf der Thomas die Gershwin-Coverversion „It Ain’t Necessarily So“ sang.
Die Moody Blues ersetzten Laine bald durch Justin Hayward und Warwick durch Thomas‘ El Riot-Bandkollegen Lodge, um die klassische Besetzung der Band zu bilden. Als Flötist, Multi-Instrumentalist und Sänger der Moody Blues wirkte Thomas auf allen Alben der Prog-Rock-Band mit – einschließlich ihrer klassischen LPs wie Days of Future Passed, In Search of the Lost Chord, A Question of Balance und Every Good Boy Deserves Favour – bis zu seinem Ausscheiden im Jahr 2002.
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Thomas schrieb und sang auch Moody-Blues-Songs wie „Twilight Time“, „Legend of the Mind“, „Dr. Livingstone, I Presume“, „Dear Diary“ und „And the Tide Rushes In“. Neben seiner Zeit bei den Moody Blues veröffentlichte Thomas auch zwei Soloalben, From Mighty Oaks (1975) und Hopes, Wishes and Dreams (1976), während die Gruppe Mitte der siebziger Jahre eine Pause einlegte.
Thomas zog sich 2002 von den Moody Blues zurück, nachdem er unter einer Reihe von gesundheitlichen Problemen gelitten hatte. Im Jahr 2013 enthüllte Thomas, dass er an „inoperablem“ Prostatakrebs leidet. „Der Krebs wird in Remission gehalten, aber ich werde diese Behandlung für den Rest meines Lebens erhalten“, schrieb Thomas auf seiner Website.
Im Dezember gab die Rock and Roll Hall of Fame bekannt, dass die klassische Besetzung der Moody Blues – Thomas, Hayward, Edge, Lodge und Pinder – als Teil der Class of 2018 aufgenommen werden würde; Laine wurde Tage später in die Rock Hall aufgenommen.
Nach der Ankündigung sagte Lodge in einem Interview, dass er hofft, dass sowohl Thomas als auch Pinder – der die Band 1978 verließ – für die Einführungszeremonie zurückkehren werden. „Wenn es klappt, wird es fantastisch sein, weil es eine natürliche Sache ist, das zu tun. Ich versuche nicht, es zu erzwingen – es wird so sein, wie es sein soll“, sagte Lodge. „Sie sind ein integraler Bestandteil meines Lebens gewesen. Das kann man nicht abtun. Es ist dort eingeschlossen.“ Hayward sagte dem Rolling Stone auch, dass er offen für eine Reunion der klassischen Besetzung der Moody Blues wäre.