Positiv inotrope und negativ chronotrope Effekte von OPC-8490, ein neu entwickeltes Kardiotonikum, in isolierten, blutperfundierten Hunde-Herzpräparaten

Wenn ein neues Kardiotonikum, OPC-8490 (3, 4-Dihydro-6– 2(1H)-chinolinon-Zitrat), in die Jugularvene eines Stützhundes verabreicht wurde, in Dosen von 0.1, 0,3 und 1 mumol/kg verabreicht, wurden bei intakten Stützhunden dosisabhängig Abfälle der Herzfrequenz und des arteriellen Blutdrucks induziert. Anderthalb Minuten nach der Verabreichung wurden positive inotrope und leicht negative chronotrope Reaktionen in isolierten, mit arteriellem Blut perfundierten rechten Vorhöfen von Stützhunden beobachtet. Die Verabreichung von OPC-8490 in die Sinusknotenarterie des isolierten Vorhofs induzierte positive inotrope und biphasische chronotrope Effekte, einen initialen kurzen positiven (Ph1) gefolgt von einem lang anhaltenden negativen (Ph2) chronotropen Effekt in einer dosisabhängigen Weise. OPC-8490 bei 1000 nmol verursachte einen triphasischen, Ph1 gefolgt von Ph2 und leichten positiven (Ph3) chronotropen Effekten und einen inotropen Effekt. Im linksventrikulären Muskelpräparat, das mit 2 Hz elektrisch angetrieben wurde, erhöhten 10-3000 nmol OPC-8490 die kontraktile Kraft in einer dosisabhängigen Weise. Die OPC-8490-induzierten Reaktionen wurden durch Propranolol oder Atropin nicht signifikant verändert. Wenn Isoproterenol (0,04 nmol/min) die basale Sinusrate und die kontraktile Kraft von isolierten Vorhöfen erhöhte, wurde die Ph1 unterdrückt und die Ph3 wurde deutlich, obwohl die negative Phase (Ph2) nicht verändert wurde. Der positiv inotrope Effekt wurde nicht signifikant verändert. Wenn die intramurale vagale Nervenstimulation die Sinusrate und die kontraktile Kraft verringerte, wurden die positiv inotropen und negativ (Ph2) chronotropen Effekte unterdrückt. Verapamil unterdrückte signifikant die positiv inotropen, aber nicht die chronotropen Reaktionen auf OPC-8490. Der positiv inotrope Effekt von OPC-8490 wurde durch Pinacidil unterdrückt, aber nicht durch Ouabain verändert, obwohl die chronotropen Antworten auf OPC-8490 nicht verändert wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die kardialen Antworten auf OPC-8490 mehrere Mechanismen beinhalten, darunter zyklisches AMP-abhängige, Ca-Kanal-abhängige, Kaliumstrom-hemmende und/oder andere Mechanismen im Hundeherz.